第二批济南“泉城学者”建设工程课题《HIF-1α/DEC1/STAT在胃癌发生发展中的作用及其治疗靶点的研究》招标书济南“泉城学者”建设工程领导小组办公室二OO八年十月一．课题名称HIF-1α/DEC1/STAT在胃癌发生发展中的作用及其治疗靶点的研究二．招标单位济南“泉城学者”建设工程领导小组办公室三．课题提出单位济南市中心医院四．招标方式公开招标五．课题的目标、主要研究内容和可行性分析1．课题背景胃癌是一种多基因多因素的异质性疾病，是全球常见类型恶性肿瘤，其发生发展机制一直是生命科学研究的热点问题。肿瘤相关基因或特异基因表达水平的变化及表达产物的生物学活性失衡可导致肿瘤的发生发展或转移。作为控制基因表达的关键因素之一，很多肿瘤的发生发展与转录因子的异常改变有关。因而转录因子的功能及其自身表达调控的重要性是显而易见的。因此，从胃癌发生发展的分子网络入手，研究其调控机制，寻找其干预位点和复发转移的分子标记，并为胃癌复发转移预测与干预策略提供依据，这是目前国内外肿瘤发生发展或转移机制研究的热点和难点。DEC1（Differentiatedembryo-chondrocyteexpressedgene1）是一个生长发育相关基因，属于bHLH类转录因子家族。近年来发现DEC1与肿瘤的发生发展密切相关，在肿瘤细胞的增殖、凋亡和细胞分化中起着重要的作用。且与肿瘤组织的低氧状态密切相关，是一种缺氧诱导基因。但相关研究尚处于起步阶段，仅发现其在部分肿瘤组织及肿瘤细胞系中存在高表达，如乳腺癌、结肠癌、肺癌等，且作用起机尚不明确。DEC1在胃癌中的表达及其与胃癌发生发展的关系，国内外亦尚未有研究涉及。本课题在前期研究的基础上，提出了HIF-1α/DEC1/STAT双向调节作用的环形信号通路假说。HIF-1α/DEC1/STAT在细胞内形成一个双向恶性调节环路，这可能是肿瘤发生、发展的机制之一，但尚需实验研究证实。2．课题目标在胃癌发生发展的分子网络中，发现调控其增殖和转移的关键机制和主要靶点，证明主要靶点的作用机制和干预治疗的有效性。同时筛选出有效的复发转移的分子标记，并取得一定的临床验证结果。（1）、探讨缺氧增强HIF-1α表达对DEC1及的STATs调节作用并阐明HIF-1α调节STATs表达的分子机制；（2）、探讨DEC1表达水平改变对HIF-1α及STATs的表达的影响并阐明其分子机制；（3）、探讨STATs表达水平改变对HIF-1α及DEC1的表达的影响并阐明其分子机制；（4）、探讨转染和敲除DEC1和STATs基因后，蛋白质组表达水平，寻找标志分子（基因和蛋白）（5）、胃癌病理样本的分子成像最终阐明DEC1及HIF-1α/DEC1/STAT信号通路在胃癌发生发展中的作用，为胃癌诊断和治疗靶点研究奠定基础。3．课题内容作为一个转录因子，DEC1自身的表达调控及转录调节的下游分子仍不十分清楚，本课题在前人研究基础上，结合生物信息学技术分析，认为DEC1与另外二个在肿瘤发生发展中具有重要作用的转录因子：HIF-1α和STAT关系密切，三者之间存在相互调节作用，由此提出HIF-1α/DEC1/STAT双向调节作用的环形信号通路假说（见下图，假说想像图），在该通路中，一旦缺氧通过HIF1诱导DEC1表达增强，就启动了环路的表达调控，信号将逐渐放大并持续存在，即使除去诱因，信号表达与活化也将继续下去发挥促进肿瘤发生发展的作用。因此DEC1可能是控制肿瘤发生发展的关键靶点之一，研究DEC1及其在HIF-1α/DEC1/STAT信号通路中的作用将对探索恶性肿瘤发生发展机制及肿瘤的有效治疗、预防有特别重要的现实意义。同时筛选出用于诊断和预后分析的分子标志。HIF-1α/DEC1/STAT双向调节作用的环形信号通路假说想像图①HIF-1α通过HRE元件（缺氧诱导元件，存在于DEC1基因的启动子区）促进DEC1的表达；②DEC1作为转录因子与STAT启动子区G-box元件结合，促进STAT表达；③STAT3通过上调Akt1表达而增强HIF-1α的转录；STAT3通过抑制P53的表达，而促进HIF-1α的转录及蛋白稳定性；④DEC1通过作用于HIF-1α启动子区G-box，促进HIF-1α表达；⑤HIF-1α作为转录因子与STAT启动子区n-E-box结合，使STAT表达上调；⑥STAT与DEC1启动子区细胞因子依赖的STATs结合位点结合，而增强DEC1的表达。⑦DEC1通过与辅阻遏物HDAC1（histone...
