蛋白多肽肺部给药研究进展VIP免费

蛋白多肽肺部给药研究进展ProgressofPulmonarydeliverysystemofProteinsandpeptides杨林刘莺（湖北省黄石中心医院4350002）摘要：本文介绍了蛋白多肽类药物经肺给药系统的研究进展，综述了新型肺部给药系统、提高蛋白多肽类药物生物利用度的方法以及此类药物经肺给药的评价方法取得的研究进展。Abstract:Thedevelopmentofpulmonarydeliverysystemofproteinsandpeptideswereintroduced.theresearchingonthenewpulmonarydeliverysystems、methodsinincreasingthebioavailabilityandevaluationmethodsofpulmonarydeliveryofproteinsandpeptideswerealsoreviewedinthisartical.Keywords:proteinsandpeptides;newpulmonarydeliverysystems;bioavailability;evaluationmethods蛋白质和多肽药物制剂的研究和开发，是医药工业中的一个重要的领域。但一方面，蛋白多肽类性质不稳定，极易变质；另一方面，这类药物对酶敏感又不宜透过胃肠粘膜，只能注射给药，但存在体内半衰期短，安全性差且使用很不方便。肺部作为药物的有效吸收部位，具有巨大的表面积(约100m2)，为体表面积的25倍，可高效递送分子量较大的蛋白质和多肽类药物;肺泡囊壁有单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总面积约为90m2，且血流量大），气血屏障较小,只有0.5μm左右，药物通过空气血液途径交换的距离很短,速度也很快；酶水平低，能避开胃肠道对药物的不利影响。因此，运用肺部给药的制剂手段提高蛋白多肽类药物的稳定性及患者使用的顺应性、安全性，具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。本文对这类药物肺部给药做一综述，介绍蛋白多肽类新型肺部给药系统，及提高其生物利用度的方法和评价方法的研究进展。1新型肺部给药系统1.1.1吸入粉雾剂吸入粉雾剂(又名粉雾吸入剂,干粉吸入剂,粉雾剂)是1种或1种以上的微粉化药物与载体(或无)以胶囊、或泡囊等多剂量储库形式,经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道,发挥全身或局部作用的一种给药系统[1]。1.1.2吸入粉雾剂具有以下特点:①易于使用,患者主动呼吸启动，可以克服药物释放和吸入不协调的问题;②无抛射剂氟里昂,可避免对大气环境的污染;③药物可以胶囊或泡囊形式给药,剂量准确,且不受定量阀门的限制，最大剂量高于气雾剂;④药物呈干粉状,稳定性好,干扰因素少,尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。目前用于全身治疗的蛋白多肽类药物有胰岛素,重组人生长素,亮丙瑞林醋酸盐,鲑降钙素;用于局部治疗的有白介素,干扰素,环孢素A等[2]，其中胰岛素粉雾剂的研究一直是该领域的热点[3]。,2006年初,美国FDA首次批准了辉瑞、安万特公司联合开发的胰岛素吸入剂Exubera~(TM)上市,这是糖尿病治疗史上的里程碑。Codrons等【4】制备了甲状旁腺激素(PTH)的DPI(干粉吸人剂)，并评价了其对小鼠于粉给药的有效性和安全性。处方由PTH、糖类、二棕桐酞磷脂酞胆碱和(或)白蛋白，通过喷雾干燥法制备，制得干粉粒径4.5μm，堆密度0.06g/cm，平均空气动力学粒径3.9-5.9μm，体外沉积量实验中,使用Spinhaler吸入器，排空率达98%，好粒子份数为61%。PTH干粉处方气管内给药的绝对生物利用度为21%，而皮下注射给药的绝对生物利用度为18%。在单次吸人后48h,肺内无慢性感染。由此可见优化PTH的干粉吸人剂处方，可使其干粉吸人剂代替皮下注射剂成为可能。吸入装置是吸入粉雾剂成功研发的关键，但目前没有产品能完全满足完美吸入装置的要求。在粉雾剂领域，装置的设计是是值得进一步研究所在。1.2微球制剂制成生物可降解的微球制剂，可以使蛋白多肽类药物控制释放。常用的材料有蛋白质、淀粉、乳糖、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)以及聚乳酸乙醇酸共聚物（PLGA）等。目前作为注射制剂，已有经FDA批准的此类药物微球制剂醋酸亮丙瑞林聚丙交酯-乙交酯微球。此类微球用于治疗前列腺癌，可控制释放达30天之久。新型微球可控制微粒大小在0.5-5μm范围，具有适宜的吸入特性，Grenha等[5]将典型的干粉吸入剂辅料甘露醇和乳糖溶于水后,加入到载有蛋白质的壳聚糖纳米粒混悬液中，以2.5mL/min的加料速率通过0.7mm口径的喷嘴进行喷雾干燥，以甘露醇和乳糖为辅料的入口温度分别为160℃和135...