体细胞免疫治疗的管理及临床应用VIP免费

体细胞免疫治疗的管理及临床应用作者：中山大学肿瘤医院生物治疗研究中心潘科夏建川来源：中国医学论坛报日期：2011-02-12体细胞免疫治疗的概念体细胞免疫治疗是肿瘤生物治疗的一类，是指向肿瘤患者输入具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。自体体细胞免疫治疗是指应用肿瘤患者自体的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法（见示意图）。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、修饰、筛选及经药物或其他能改变细胞生物学行为的处理。经体外操作后的体细胞可用于肿瘤治疗，也可用于肿瘤预防。自体体细胞免疫治疗有多种类型，包括：①体内回输自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、自体淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、自体肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、自然杀伤细胞（NK）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等；②体内移植体外加工过的自体骨髓细胞或造血干细胞；③体内接种体外处理过的自体肿瘤细胞（瘤苗）和树突状细胞（DC）疫苗等。开展体细胞免疫治疗项目应具有安全性和有效性,并有严格的质量控制标准和操作规范。体细胞免疫治疗的管理其一，开展体细胞免疫治疗的单位应具备以下3个条件：①有从事符合药品生产质量规范（GMP）生产临床制品的细胞培养实验室和证明；②有实施该方案的医疗条件；③配置专门人员负责生物制剂的制备。其二，临床方案的试用单位应是经国家食品药品监督管理局（SFDA）认定的抗肿瘤药物临床试验基地。生物制剂的使用应严格遵守SFDA在体细胞培养过程中的有关规定。其三，体细胞制备过程中使用的仪器、制剂和培养的耗材均须符合SFDA的安全标准或临床使用的安全标准，确保在整个制备过程中无任何污染。其四，实验室负责人应具有医学、生物学或免疫学专科以上专业文凭。承担体细胞免疫治疗的人员（包括负责医师、护士和实验室操作人员）应有从事与实施该项体细胞治疗方案有关的经验或接受培训的经历。最后，开展的体细胞免疫治疗项目应具有安全性和有效性,并有严格的质量控制标准和操作规范。研究表明，经化疗或放疗预先清除淋巴细胞，去除免疫负调节的不利因素后，TIL治疗晚期黑色素瘤患者可获得更好的疗效。体细胞免疫治疗的临床应用肿瘤浸润淋巴细胞TIL是继LAK细胞后发现的又一类具有抗癌活性的免疫效应细胞。TIL来源于肿瘤组织中分离的浸润淋巴细胞。TIL扩增时需要的白细胞介素-2（IL-2）刺激用量仅为LAK细胞的1‰，而其杀伤活性却是LAK细胞的50~100倍。此外，诱导活化后TIL的杀伤活性不再依赖于IL-2的存在。因此，TIL在临床应用上更具优势。美国国立癌症研究所（NCI）罗森堡（Rosenberg）的研究组对TIL的临床应用进行了较为系统深入的研究，主要针对黑色素瘤的治疗。1988年，Rosenberg等首次应用TIL静脉回输并联合IL-2、环磷酰胺治疗20例恶性黑色素瘤患者。结果显示，其中11例完全或部分消退，肿瘤消退发生在肺、肝、骨、皮肤等部位，并持续2~13个月不复发。尽管治疗中患者会出现IL-2相关副反应，但很快自行消失。该临床试验可谓TIL在肿瘤免疫治疗中的初步尝试。1994年，Rosenberg等将黑色素瘤患者增加至84例，试验设计与之前研究基本相同，将患者分为TIL+IL-2联合环磷酰胺组及TIL+IL-2治疗组。结果显示，含环磷酰胺组与TIL+IL-2组临床缓解率分别为35%、31%，无显著差异。大部分患者在治疗过程中未出现不良反应。然而，尽管早期临床试验显示TIL治疗后能够观察到患者抗肿瘤免疫反应，但这些反应的持续时间很短。在29例可观察到疗效的患者中，仅5例肿瘤完全消退，且中位部分缓解（PR）持续时间仅4个月。因此，治疗方案仍需进一步改进。在另一项研究中，Rosenberg等纳入93例转移性黑色素瘤患者，予以TIL治疗。研究将患者分为3组，其中2组分别给予低剂量（200Gy）及高剂量（1200Gy）的放疗预处理进行淋巴细胞清除。结果显示，无放疗、低剂量放疗及高剂量放疗预处理组TIL治疗总有效率分别为49%、52%、72%。治疗后大部分患者可维持＞3年的抗肿瘤免疫反应，有患者则可维持＞5年。研究表明，经化疗或放疗预先清除淋巴细胞，去除免疫负调节的不利因素后，TIL治疗晚期黑色素瘤...