竞争性抑制作用及其相关药物的介绍一.竞争性抑制作用的介绍二.竞争性抑制剂（药品）的发展三.简单介绍一种竞争性抑制剂（药品）四.竞争性抑制剂展望一.竞争性抑制作用的简介1.竞争性抑制（competitiveinhibition）的定义：指的是有些抑制剂和酶底物结构相似，可与底物竞争酶活性中心，从而抑制酶和底物结合成中间产物。作用：抑制剂通常与正常的底物或配体竞争同一个酶的结合部位。这种抑制使得Km增大，而Vmax不变。2.非竞争性抑制（noncompetitiveinhibition）的定义：抑制剂在酶的活性部位以外的部位与酶结合，不对底物与酶的活性产生竞争。作用：抑制剂不仅与游离酶结合，也可以与酶-底物复合物结合的一种酶促反应抑制作用。酶-底物-抑制剂复合物（ESI）不能进一步释放出产物。这种抑制使得Vmax变小，但Km不变。[S]VKm1[Vmax]Km23.竞争性抑制作用的双倒数方程对于简单的酶促反应E＋S＝＝ES→E＋P计算：Vmax二.竞争性抑制剂（药品）的发展根据酶促反应中竞争性抑制的特点。近年来,随着结构生物学和计算机辅助药物分子设计技术的进步,抑制剂的研发取得了很大的进展,在抗菌，抗癌，抗白血病和中风上都有很好的效果。为一些疾病的治疗提供了新的思路和想法。三.简单介绍一种竞争性抑制剂（药品）选择性的激酶ATP竞争性抑制剂设计研究进展(1．四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室；2．四川大学化工学院)邓小强1,2，向明礼1,2，贾若1，杨胜勇1药学学报摘要：激酶在细胞的生命过程中起着至关重要的作用，其功能异常会导致包括肿瘤在内的许多重大疾病的发生。针对疾病相关的激酶靶标，研发ATP竞争性的小分子激酶抑制剂成为当前的热点。但激酶催化域的结构和序列高度保守，使得许多激酶抑制剂的选择性都比较低。近年来，随着结构生物学和计算机辅助药物分子设计技术的进步，选择性的ATP竞争性激酶抑制剂的研发取得了很大的进展，车文拟就近年来选择性的激酶抑制剂设计研究进展作一综述。关键词：蛋白激酶抑制剂；特异性；ATP竞争性；药物设计1.绪论激酶广泛存在于生物体内，它们在调控细胞DNA复制、周期运转、能量代谢以及生长和分化等方面起着至关重要的作用，其活性常通常会引发包括癌症、糖尿病、炎症在内的许多重大疾病。鉴于此，激酶作为最重要的疾病治疗靶点之一，已成为当前研究的热点，据统计，目前全世界药物在研或开发项目中约三分之一均与激酶相关。在众多的激酶抑制剂中，ATP竞争性抑制剂以其亲和性高和作用位点明确而备受关注，也是目前研究最多的激酶抑制剂类型。2.激酶催化域及活性口袋的结构3.选择性激酶抑制剂的设计3.1基于活性口袋关键位点残基差异的设计目前利用最多的是“gatekeeper”残基，不同激酶的“gatekeeper”残基不一样，可据此设计出特异性的抑制剂。例如．丝裂原活化蛋白激酶p38(P38MAPK)的“gatekeeper”残基是苏氨酸(Thrl06)，而JNK激酶对应的是甲硫氨酸(Metl08)，ERK是谷氨酰胺(Glnl03)，吡啶咪唑类抑制剂VKl9911和SB203580对P38MAPK有很高的抑制活性，但对JNK和ERK的抑制活性较低．主要原因是JNK和ERK的“gatekeeper”残基的侧链较大，阻止了VKl9911和SB203580的疏水基团进入BP区。3.2集中库设计集中库(focusedlibrary)方法：其基本思路是以一些现有激酶抑制剂的骨架结构。或与其类似的骨架结构作为起点，通过变换各种取代基，产生一个基于特定骨架结构的多样性化合物库，再对这些化合物库进行虚拟筛选或结构修饰，最后得到具有高活性和高选择性的激酶抑制剂。例如：对CDK4具有选择性的激酶抑制剂6和74.总结高选择性的激酶抑制剂作为药物开发的先导化合物，其毒副作用较低，有利于提高药物后期开发的成功率，另外，它也可以作为潜在的小分子探针用于研究激酶介导的细胞信号转导通路，因此，各大制药公司已投入巨资研发高选择性的激酶抑制剂。随着结构生物学和计算机辅助药物分子设计技术等相关学科和技术的发展．必然会出现越来越多的高选择性激酶抑制剂。这将有力地推动以激酶为靶标的药物开发。四.竞争性抑制剂展望随着医学的发展，尤其是酶工程的发展，利用酶的竞争性抑制作用可以生产出等多的用于治疗白血病，癌症等的新药物。对于人类未来的疾病治疗是一个重要的发展方向。谢谢！
