外源化学物致癌作用(chemicalcarcinogenesis)第八章8*1【目的要求】掌握化学致癌的细胞癌变的多阶段学说了解化学致癌的机制了解化学致癌相关的分子事件掌握化学致癌物的分类方法和依据掌握化学致癌物筛查的基本方法外源化学物致癌作用*2【主要内容】概述化学致癌过程化学致癌机理化学致癌相关的分子事件化学致癌物的分类化学致癌物筛查的基本方法外源化学物致癌作用*3概述外源化学物致癌作用*4流行病学调查表明：人类肿瘤病因学中80%～90%以上与环境因素（化学、物理、生物因素）有关。化学物质在人类环境中的大量使用，造成环境化学污染严重，与肿瘤发病率上升密切相关。外源化学物致癌作用*5在北美发达国家，前列腺癌、乳腺癌占多数，而在中国，肺癌、胃癌、肝癌等癌症更为常见。目前中国发病率和死亡率最高的癌症是肺癌。加拿大渥太华大学曾对渥太华地区18万名非吸烟者进行研究，发现PM2.5与肺癌之间存在明显相关性：PM2.5浓度每增加10微克/立方米，肺癌死亡率或将增加15%到17%。中国最大规模癌症生存数据汇总分析发布，数据显示中国癌症五年生存率为30.9%，远低于发达国家水平，同时农村患者的生存率仅约为城市患者的一半。据国家癌症登记中心和癌症防控办公室对全国13.9万个病例的分析统计，中国癌症患者五年生存率为30.9%，仅为美国（66%）的一半。全世界癌症五年生存率最高的国家是加拿大，100个加拿大癌症患者中，有82个在接受治疗后可以生存5年以上，而手术5年后，癌症的复发率也大大降低。除加拿大外，日本、澳大利亚和大部分西欧国家癌症患者生存率也很高，普遍都在70%以上，中国、印度、阿尔及利亚等国属于癌症生存率较低的国家，五年生存率不到40%-（英国医学杂志《柳叶刀》（TheLancet））。外源化学物致癌作用*6外源化学物致癌作用*7化学物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌作用（chemicalcarcinogenesis）化学致癌物（chemicalcarcinogen）能引起动物和人类肿瘤、增加肿瘤发生率或死亡率的化合物。外源化学物致癌作用*8化学物与肿瘤研究历史第一阶段：化学物与肿瘤的相关性第二阶段：化学致癌的实验动物研究第三阶段：肿瘤流行病学研究第四阶段：致癌作用的机制研究外源化学物致癌作用*91771年：第一篇有关癌症的科学报告由英国人JohnHill提出，认为使用鼻烟可能与鼻咽癌有关1820年：Paris第一个提到砷可致皮肤癌。1875年：PercivalPott报道伦敦的扫烟囱工人中发生阴囊癌较多，提出其原因可能是煤烟尘，首次提出了化学物质和癌的可能关系。1879年：Harting和Hesse认为肺癌是中欧金属矿工的职业病，这是职业引起肺癌的最先发现。1895年：Rehn报道德国染料工业工人发生职业性膀胱癌，首次怀疑化学物质的致癌性。第一阶段：化学物与肿瘤的相关性外源化学物致癌作用*10第二阶段：化学致癌的实验动物研究1915年：日本生物学家Yamagiwa和Ichikawa用煤焦油涂抹兔耳成功地诱发了实验性皮肤癌。1922年：英国化学家Kennway从煤焦油中分离出多种多环芳烃，其中有几种能诱发实验动物。1932年：Lacassagne发现给小鼠注射雌激素能诱发乳腺癌。1933-1935年：Yoshida用偶氮染料O-氨基偶氮慢性饲喂大鼠诱发了肝癌。1938年：Heuper使用β-萘胺诱发了狗膀胱癌。1941年：Wilson发现农药2-乙酰氨基芴为大鼠强烈致癌剂。外源化学物致癌作用*11第三阶段：肿瘤流行病学研究1945年：英国人Case对染料工业中的膀胱癌进行了详细的流行病学调查，结果证实了β-萘胺和联苯胺的致癌性。1960～1965年：发现罕见的恶性间皮瘤与暴露石棉有关。1961年：发现黄曲霉毒素与肝癌的关系。1970年：首次报道怀孕期服用过乙烯雌酚的母体，其女性后代易患阴道透明细胞癌。外源化学物致癌作用*121947年：Miller等发现肝脏致癌剂氨基偶氮染料能与肝脏蛋白质共价结合50年代：法国普尔曼教授夫妇，根据多环芳烃类的致癌作用开始研究“结构与致癌活性的关系”，提出了“Ｋ区理论”。1958~1964年Miller发现2-乙酰氨基芴在大鼠体内的羟化是代谢活化过程的第一步。1962~1968年发现DNA和RNA是致癌性化学物或其代谢产...
