第五章大环内酯类抗生素红霉素的结构与理化性质2红霉素的生产工艺431红霉素的生物合成3概述一、概述一、概述大环内酯类抗生素是以一个大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1~3个分子的糖相连结的一类抗生素。大环内酯类抗生素大多数某些碱性大环内酯类抗生素的抗菌活性较强十六元大环内酯抗生素抗菌活性最强多氧大环内酯多烯大环内酯蒽沙大环内酯大环内酯类按结构划分：1、多氧大环内酯抗生素12元环14元环16元环二甲胺基糖碱性去氧氨基己糖竹桃糖碳霉氨基糖碳霉糖作用机理：与核糖蛋白体50S亚基的特殊部位结合，选择性抑制原核蛋白质合成。对病原性细菌有选择性抑制效应，因而其毒副作用较低。2、多烯大环内酯抗生素四烯五烯六烯七烯按照所含共轭双键的数目：分子特征：具有26~28元大环内酯多元环内酯环中，具有4~7个共轭双链四烯五烯六烯七烯活性多烯大环内酯和大环内酯抗生素之间的生物学差别生物学特性多烯大环内酯抗生素大环内酯抗生素抗菌谱无抗细菌活力，有抗酵母、霉菌和丝状真菌的活力有抗G+、嗜血杆菌属、布鲁杆菌属、奈氏球菌属的活力作用部位细胞膜内的固醇70S核糖核蛋白作用方式改变细胞的渗透性抑制肽酰基合成酶和转移作用3、蒽沙大环内酯抗生素环桥类抗生素，其脂肪链的结构和立体化学与大环内酯类相似。（一个脂肪链桥经过酰胺键与芳香基团平面两个不相邻位置相连接）抗菌谱较广。对G+菌和某些G-菌、支原体等有较强的作用，还具有抗癌活性。含萘醌的抗生素含苯醌的抗生素二、红霉素的结构与理化性质OOHOOROHOOOONOHOR'HO来源：由链霉菌产生弱碱性抗生素去氧氨基己糖红霉内酯红霉糖结构特点：红霉素是由红霉内酯与去氧氨基己糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。根据侧链R和R’的不同，分为：组分RR’组分RR’红霉素ACH3OH红霉素CHOH红霉素BCH3H红霉素DHH物理性质1、碱性：能与无机或者有机酸类形成在水中溶解度较大的盐类。2、结晶形式：白色或类白色的结晶或粉末，3种3、溶解性：易溶于醇类、醚、丙酮、氯仿和乙酸乙酯等有机溶剂。不甚溶于水，在水中的溶解度随温度的升高而减小，55℃时溶解度最小。（结晶沉淀）4、无臭，味苦，微有引湿性。干燥结晶状态稳定pH6~8的水溶液中稳定3、稳定性3、稳定性4、化学性质4、化学性质CH3OOCH3H3COHOHCH3OHH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O12131′5′1′c、红霉素二氢红霉素二氢红霉内酯a、红霉素内酯环开裂不再闭环OH-H+b、红霉素苷键水解红霉糖胺+红霉糖H+去氧氨基己糖6mol/LHClNaBH4酮基还原（无抗菌活性）水解红霉素B在酸性溶液中比较稳定红霉素在酸性溶液中不稳定精制红霉素B强酸水解巴豆醛衍生物CH3OOCH3H3COHOHCH3OHH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O三、红霉素的生物合成红霉内酯红霉糖去氧氨基己糖红霉素1丙酰CoA6甲基丙二酰CoA碳标记Glucose+Fructose蛋氨酸+谷氨酸侧链同位素法四、红霉素的生产工艺一、生产菌种红霉素链霉菌合成培养基淡黄色变为微带褐的红色（沙土管或冷冻管保存）诱变育种快中子10~30krad正变株频率产量形态变异产生孢子不产生孢子产量低或不分泌红霉素颜色特征与亲本相似不同于亲本丧失合成能力红霉素的生物合成与亲本的培养特征有关红霉素的生物合成与亲本的培养特征有关发酵工艺及控制要点红霉素发酵一般采用孢子悬液接入种子罐，经二级种子扩大培养后移入发酵罐，利用分批补料的方式，进行发酵生产。红霉素链霉菌活化母瓶接种、孢子培养37℃、7~8d、避光孢子发酵罐一级种子培养二级种子培养28~35℃℃孢子培养基：淀粉、玉米浆、硫酸铵等（培养基配比、琼脂）种子培养基：淀粉、葡萄糖、黄豆饼粉、硫酸铵和碳酸钙等（种子培养基的成分和质量、种子培养消耗功率）接种量10%、pH7.028~35℃℃放罐发酵生产及控制要点发酵生产及控制要点红霉素发酵一般都使用复合培养基C源：淀粉、葡萄糖N源：黄豆饼粉、硫酸铵缓冲剂：碳酸钙前体：丙酸1、碳源的控制发酵培养基最适碳源是蔗糖（7.0%）碳源效果：蔗糖＞葡萄糖＞淀粉＞糊精葡萄糖+果糖分解速率=利用速率葡萄糖抑制效应发酵过程通过补料形式控制糖浓度，避免红霉素合成停止2、前体浓度的控制发酵生产及控制要点发酵生产及控制要点红霉内酯的前体...
