第一节b受体阻滞剂VIP免费

循环系统用药循环系统用药(CardiovascularDrugs)(CardiovascularDrugs)心脑血管系统疾病死亡人数占各心脑血管系统疾病死亡人数占各种疾病死亡之首。这类药物用于冠心种疾病死亡之首。这类药物用于冠心病、脑卒中或脑栓塞，而且对上述疾病、脑卒中或脑栓塞，而且对上述疾病相关的高血压、病相关的高血压、心率失常、心衰、心率失常、心衰、心绞痛以及产生这些疾病的病因如高心绞痛以及产生这些疾病的病因如高血脂、动脉硬化等具有防治作用血脂、动脉硬化等具有防治作用。。b-b-受体阻滞剂受体阻滞剂全称是肾上腺能全称是肾上腺能b-b-受体。尤受体。尤其是一些选择性高的其是一些选择性高的bb11--受体阻滞受体阻滞剂，临床上用于高血压，心率失常，剂，临床上用于高血压，心率失常，心绞痛的治疗。心绞痛的治疗。主要普萘洛尔（主要普萘洛尔（PProparnololroparnolol）为代表的芳氧丙醇）为代表的芳氧丙醇胺类等。胺类等。发现过程发现过程1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型20世纪50年代中期兴奋b1受体的药物（肾上腺素类）可用于升高血压和抗休克，如果阻断b-受体，势必可阻断交感神经，减少心肌耗氧量。由于肾上腺素结构的N异丙基可增强一般的b-受体激动作用，故，Black从此结构出发来寻找b-受体阻断剂。1956～1957年Black开始研究第一个β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床电子等排原理异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到β受体拮抗剂索特瑞醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两者均用于抗心律失常和抗高血压。NHOHOHOHCH3CH3NHCH3SO2NHOHOHCH3CH3NHOHCH3SO2NHCH3CH3IsoproterenolSoterenolSotalol结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍ONHOOOH引入易水解基团软药结构改造得长效药物（降压药）ONHNHOHONHNHOOONHNOHHOOHOOHNH吲哚洛尔Pindolol每周只需服1－2次波吲洛尔opindolol可产生96h作用纳多洛尔Nadolol每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化结构改造要点结构改造要点::a.b-a.b-受体阻滞剂的基本结构要求与受体阻滞剂的基本结构要求与b-b-受体激动剂异受体激动剂异丙基肾上腺素相似，芳氧丙醇胺类尽管插入一个亚甲氧基，丙基肾上腺素相似，芳氧丙醇胺类尽管插入一个亚甲氧基，但其但其构象构象仍与苯乙胺类相似，因此也符合仍与苯乙胺类相似，因此也符合b-b-受体结合的空受体结合的空间要求。间要求。b.b-b.b-受体阻滞剂对芳环的要求不严格，可以为苯、萘、受体阻滞剂对芳环的要求不严格，可以为苯、萘、芳杂环或稠环。芳杂环或稠环。c.c.立体选择性与激动剂相似，芳氧丙醇胺类立体选择性与激动剂相似，芳氧丙醇胺类SS-form-form活活性较高。性较高。d.d.侧链胺基常为仲胺，叔胺则无效；取代基通常是侧链胺基常为仲胺，叔胺则无效；取代基通常是异丙基或叔丁基。异丙基或叔丁基。e.‘‘e.‘‘芳氧”中的氧被其电子等排体更换，活性下芳氧”中的氧被其电子等排体更换，活性下降。降。选择性b-b-受体阻滞剂受体阻滞剂美托洛尔。。为排除为排除b2-b2-的副作用，开发了的副作用，开发了选择性b-b-受体阻滞剂。自从发现受体阻滞剂。自从发现4-4-取代的取代的苯氧丙醇胺苯氧丙醇胺普拉洛尔（Practolol）具有选择性抑制心脏兴奋后，对具有选择性抑制心脏兴奋后，对4-4-取代物进行结构改造，形成取代物进行结构改造，形成选择性bb1-1-受体阻滞剂。受体阻滞剂。OHNOHNHOÆÕÀ­Âå¶û,­practolol二、选择性β1受体阻滞剂4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代作用强，维持时间长，是治疗高血压的理想药物，酒石酸盐为倍他乐克（metaoprololtartrate）阿替洛尔美托洛尔