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Unit1ProductionofDrugs根据其生产或来源不同药物制剂可以分为三类：Ⅰ.人工合成材料（全合成材料）Ⅱ.天然产物，和Ⅲ.半合成天然产物（半合成药物）。本书的重点是这些第一组和第三组化合物都是合成药物。然而这并不意味着那些天然药物和其他药物就不重要。他们可以作为很有价值的先导结构，并经常被用为重要合成药物的原料或中间体。表1概述了获取药物制剂的不同方法。Table1Possibilitiesforthepreparationofdrugs表1药物制备的可能性方法例子1.全合成75％以上的药物制剂都是全合成的（合成物）2.从天然产物中分离（天然产物）2.1植物生物碱;酶;强心甙；多聚糖；维生素E;类固醇前体（薯蓣皂苷配基，谷甾醇）；柠檬醛（中间产物维生素A，E，K）2.2动物器官酶;多肽；激素;胆酸；胆汁;胰岛素来自胰腺；血清和疫苗2.3其他来源胆固醇来自羊毛油；L-氨基酸来自角蛋白和明胶水解3.发酵抗生素;L-氨基酸，葡聚糖；对甾类有定向的修饰，例如11-羟基化;胰岛素，干扰素，抗体，肽类激素，酶，疫苗4.天然产物的半合成修改（半合成药物）生物碱化合物；半合成内酰胺类抗生素；甾类;人胰岛素几种最初来自于天然原料有治疗意义天然产物如今用更有效也就是经济的全合成法制备。这样的例子包括L-氨基酸，氯霉素，咖啡因，多巴胺，肾上腺素，左旋多巴，肽类激素，前列腺素，D-青霉胺，长春蔓胺，以及几乎所有的维生素。在过去的几年里发酵（即微生物处理）变得极其重要。通过现代技术和遗传选择的结果产生了高效能微生物突变株，发酵已成为广泛的底物（物质）都可以选择的一种方法。真核微生物（酵母菌和霉菌）和原核微生物（单细胞细菌和放线菌）用于微生物。可以得到以下产品类型：1.细胞原料（单细胞蛋白）2.酶3.主要降解产物（初级代谢物）4.次要降解产物（次级代谢物）。除了某些微生物（如肠膜明串珠菌）的黏膜所合成葡萄糖以外第2类和第3类都是与药物的制备相关的物质。分子量为5万到10万的葡萄糖可以作为血浆替代品。在这些初级代谢物中谷氨酸棒状杆菌和黄色短杆菌的突变体产生的L-氨基酸是特别有意义的。利用这些生物体大约可以生产35万吨味精（食物添加剂）和7万吨L-赖氨酸（用于植物蛋白补充）。更重要的初级代谢产物有嘌呤核苷酸，有机酸，乳酸，柠檬酸和维生素，例如谢曼丙酸杆菌产生的维生素12。其中首先要提到的次级代谢物是抗生素。以下五类抗生素每年全球销售额170亿美元：青霉素（黄青霉）头孢菌素（假头状孢子头枝顶孢属）四环素（金色链霉菌）红霉素（红霉素链霉菌）氨基糖苷类抗生素（灰色链霉菌）微生物已经分离出大约5000种抗生素的，但其中只有不到100种应用于临床治疗。然而我们要记住的是，为了适应临床治疗的需要，通过半合成的方法修饰获得许多衍生物，在过去十年里，单单从β-内酰胺类通过半合成的方法制备获得药物制剂就有大约50000种。发酵可以在容量高达400立方米的不锈钢发酵罐中进行。为了避免微生物被噬菌体污染，整个过程都必须在无菌条件下进行。由于比较重要的发酵过程只仅仅在耗氧条件下进行，因此需要提供优良的氧气和无菌空气。二氧化碳的来源包括碳水化合物例如蜜糖、糖类和葡萄糖。另外微生物的培养基必须提供含氮化合物如硫酸铵，氨水和以及含氮的无机磷酸盐。此外，还需要保持恒定的最佳的pH和温度。以青霉素G为例，发酵过程需要200小时，通过过滤分离出细胞体。通过吸收或萃取工艺，人所期望的活性制剂可以从滤液中分离。如果细胞体不是我们所期望的产物，则可进一步用作动物饲料，因为它们含有较高含量的蛋白质。利用现代基因重组技术可以获得微生物，可以允许在原始的基因中没有编码的多肽的生产。改良的大肠杆菌可以生产人胰岛素A链和B链或胰岛素原类似物。人胰岛素A链和B链分离后有选择性的形成二硫键，用色谱法进行纯化。用这种方式获得的人类胰岛素可以完全不依赖任何从动物体内获得的胰腺材料。其他重要肽类，激素和酶，如人类生长激素，神经活性肽，生长激素抑制素，干扰素，组织型纤溶酶原激活物还有淋巴因子，如钙调节子钙调蛋白，蛋白疫苗还有用于诊断的单克隆抗体用这种方式合成。单细胞微生物体内的酶或多酶体系可以用来定向的立体专一...