晚期黑色素瘤的化疗—“落日余晖”2017黑色素瘤的治疗概况2017引用自RyanJ.Sullivan,M.D.的PPT1975-2005中国晚期黑色素瘤治疗现状•2017年3月佐博伏获得cFDA批准，在中国上市•首个PD-1单抗有望明年在中国上市•一些患者进入PD-1/PD-L1单抗及靶向药物的临床研究•极少部分患者至海外购药化疗仍是现阶段绝大多数患者的主要治疗手段晚期黑色素瘤化疗现状晚期黑色素瘤II期临床试验的Meta分析•1970～2000年，先后有70个协作组开展的II期临床研究，总共入选了IV期黑色素瘤患者2100名；•所有这70个研究的结果都是阴性的；–中位总生存期：6.2个月–1年总生存率：25.5%–中位无进展生存期：1.7个月•对经治复发的患者无标准二线治疗方案Korn,etal.JClinOncol.2008;26:527-534.•单药化疗疗效如何？单药有效的化疗药物•达卡巴嗪（DTIC）、替莫唑胺（TMZ）•顺铂（Cisplatin）、卡铂（carboplatin）•长春碱（Vinblastin），长春新碱（Vincristine）•卡莫司汀（Carmustine），福莫司汀（Fotemustine），洛莫司汀（Lomustine）•紫杉醇（Paclitaxel），多西紫杉醇（Docetaxel），白蛋白紫杉醇客观有效率均<20%，均未超过DTIC达卡巴嗪（DTIC）•FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤的细胞毒药物•24个随机研究，1390例患者的合并分析显示：•单药DTIC：ORR5.3%-28.0%（10~15%）•中位疾病控制时间：4-6月，生存超过6年<2%•III期临床试验中DTIC单药的ORR（1998-2006年）Falksonetal1998258例12.2％Middletonetal2000149例9.4％AvrilMFetal2004117例6.8％BedikianAyetal2006356例7.5％替莫唑胺（TMZ）•与DTIC结构相似•口服制剂，可通过血脑屏障•TMZvsDTIC治疗转移性恶黑的III期随机研究结果1：TMZDTICHazardRatio95%CIforHRPvalue研究患者数目N=156N=149中位总生存(月)7.76.41.180.92,1.520.2中位无进展生存(月)1.741.381.491.15,1.920.002中位疾病控制时间（天）53421.491.15,1.920.002有效患者数目CR/PR4/154/10客观反应率-%12.2%9.4%0.43客观反应率的95%可信区间(7.1-17.3)(4.7-14.1)1.MiddletonMetal.RandomizedPhaseIIIstudyoftemozolomideversusdacarbazineinthetreatmentofpatientswithadvancedmetastaticmalignantmelanoma.JclinOncol.2000;18:158-166TMZvsDTIC总生存TMZvsDTIC无进展生存TMZvsDTIC总生存与无进展生存结论：•无进展生存略有延长（P=0.002）•客观缓解率、OS均无统计学差异•耐受良好，改善生活质量•适于---治疗或预防脑转移、年老体弱、难以耐受化疗反应的患者1.MiddletonMetal.JclinOncol.2000;18:158-166福莫司汀（Fotemustine）•亚硝脲类细胞毒药物•能透过血脑屏障•剂量限制性毒性为延迟性骨髓抑制PLT↓（G3/4）40%，WBC↓（G3/4）46%•欧洲国家为治疗转移性黑色素瘤的一线药物福莫司汀vs.达卡巴嗪治疗进展期黑色素瘤的III期对照研究SteinerAamdal,ASCO2002福莫司汀vs.达卡巴嗪治疗进展期黑色素瘤的III期对照研究SteinerAamdal,ASCO2002结论：•客观缓解率、总生存、出现脑转移的时间均略好于DTIC•反应持续时间短于DTIC•但均无统计学差异ABI-007（白蛋白紫杉醇）•白蛋白结合型紫杉醇•与泰素相比，疗效有改善•II期研究：37例初治和复治的转移性恶黑患者，RR>30%HershE，.MelanomaRes,2006;16:S78白蛋白紫杉醇VSDTIC治疗初治转移性黑色素瘤的随机、多中心Ⅲ期研究•初治、Ⅳ期•无脑转移•MMM•N=529•Nab-P•150mg/m2,d1、8、15•Q4W•N=265DTIC，1000mg/m2Q3WN=264主要研究目标：PFSR•入组时间：2009.04-2011.06•M1C占65%•73%接受二线治疗EHersh,VecchioMD,BrownM,etal.2014ASCO#9074白蛋白紫杉醇VSDTIC治疗初治转移性黑色素瘤的随机、多中心Ⅲ期研究Nab-PDTICHRPPFS（月）4.82.50.790.04OS（月）12.610.50.890.271ORR（%）15110.239DCR（%）39270.004>3度的神经毒性（%）250<0.001>3度的粒细胞减少（%）20100.004•结论：•白蛋白紫杉醇较DTIC明显改善PFS•倾向于改善OS•毒性有增加，但可处理EHersh,VecchioMD,BrownM,etal.2014ASCO#9074•联合化疗更有效吗？两药联合（DTIC为主，紫杉醇为主）•DTIC的两药联合：未优于DTIC单药（DTIC与长春碱...
