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肿瘤免疫治疗原理与应用免责声明Disclaimer本资料的内容仅作为科学信息参考,并仅用于医学专业人士间的学术交流和科研,不得转发或用于任何商业用途。Allcontentsareforscientificinformationreference,academicdiscussionandresearchpurposesonly.Nottobedistributedtoanyoneoutsidethecompanynorusedforanycommercialpurpose突变抗原呈递细胞淋巴细胞肿瘤靶标抗原肿瘤抗原治疗前15周23周JCO2011;29:3085-3096TargetOncol(2013)免疫治疗治愈癌症的原理:全面攻击肿瘤抗原OSfor1861patientsfromIpilimumabTrialsAACR2016JCO2015Feb9.pii:2014.56.2736免疫治疗:晚期肿瘤治愈的希望~20%Ipilimumab~35%Nivolumab~50%Nivo+IpiIpilimumab未在中国大陆获批肿瘤免疫治疗方法肿瘤抗原抗原呈递细胞T,BCell肿瘤2.细胞因子治疗5.肿瘤微环境调节3.细胞治疗4.免疫节点阻断1.肿瘤疫苗•肿瘤疫苗:激活患者体内的免疫细胞a.抗原+佐剂;b.树突状细胞疫苗;c.病毒疫苗;d.DNA疫苗;e.细菌疫苗:f.癌细胞灭活改造疫苗。肿瘤免疫治疗方法-1:肿瘤疫苗NEJM2010;363:411-422DC疫苗:PAP+GM-CSF病毒疫苗:PSA+B7.1,LFA-3,ICAM-1目前主要方向:a.提高效能:多种抗原,增强递呈b.个体化疫苗c.开展组合肿瘤疫苗的研究与发展方向明确肿瘤抗原:个体化疫苗:a.肿瘤特异性抗原:Neo-Ag,K-Ras,P53(突变)b.肿瘤相关性抗原:NYESO1(癌睾抗原)Her2,Mesothelin(过表达)AFP,CEA(癌胚抗原)免疫方式:a.肽段,mRNA,DNAb.树突状细胞,病毒载体,细菌c.佐剂个体化疫苗:新生抗原Nature2017肿瘤免疫治疗方法-2:细胞因子细胞因子:系统毒性,低效率a.IFNA,INFG,IL-2b.IL-7,IL-15,IL-21发展方向:肿瘤局部给药增加半衰期TheLancetOncology2018ALT-803+PD-1Antibody肿瘤免疫治疗方法-3:细胞治疗细胞治疗(ACT):a.肿瘤浸润T淋巴细胞治疗(TIL)b.嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR)c.T细胞受体T细胞治疗(TCR)TIL:TumorInfiltratingLymphocyteRosenbergetc.CurrOpinImmunol.2009Apr;21(2):233-40肿瘤浸润淋巴T细胞治疗(TIL)嵌合抗原受体:ChimericAntigenReceptorCD19CAR-T治疗B细胞白血病CD19CARExpressingTcellCD19CD19CD20ASH2015NEJM2013Apr18;368(16):1509-18复发:a)1年存活:79%b)1年完全缓解:55%副作用:a)细胞因子风暴b)B细胞缺失CTL019-ALL:~93%反应率CD19CAR-T治疗实体瘤CAR-T治疗:长路漫漫Novartis-UPenn:间皮素CAR-T治疗a)入组6例患者b)体内观察到较低的CAR-T细胞扩增与存活c)4例患者:Stablediseaseat28daysd)安全(低效)FDA批准的CAR-T细胞治疗•Novartis:$475,000•Kite:$373,000Gilead:$11.9billion•JunoCelgene:$9billionTCR-T细胞治疗MHCTCR优点:识别所有细胞表达的抗原缺点:需要患者表达相应的MHC抗原细胞治疗的发展方向发展方向:靶抗原鉴定,制备相应的CAR,TCRT细胞浸润至肿瘤抵抗肿瘤抑制个体化治疗细胞治疗(ACT):肿瘤微环境是最大障碍a.TILb.CAR-Tc.TCR-T肿瘤免疫治疗方法-4:免疫检查点抑制剂NEJM2010;363:411-422NEJM2010;363:711-723NEJM2012;366:2443-2454NEJM2013;369:122-1331.CTLA4Ab:Ipilimumab,Tremelimumab2.PD-1Ab:Pembrolizumab,Nivolumab3.PD-L1Ab:Atezolizumab,DurvalumabPembrolizumab恶黑二线适应症在中国大陆获批;Nivolumab肺癌二线适应症在中国大陆获批;其他药物在中国大陆尚未获批T细胞激活过程中表达PD-1123450246810PD-11.免疫应答反馈调节。2.维持免疫耐受。肿瘤利用PD-1的免疫回调机制阻断免疫攻击PD1IFNyTCRPDL1IFNyRMHC幼稚T细胞攻击T细胞PDL1IFNyR肿瘤正常组织激活通过阻断PD-1信号来重新激活T细胞PD-1抗体治疗的肿瘤类型:>30种1.黑色素瘤2.非小细胞肺癌3.肾癌4.卵巢癌5.胃癌6.乳腺癌7.结直肠癌8.前列腺癌9.胰腺癌10.鼻咽喉癌11.………免疫检查点阻断抗体存在的问题1.客观反应率:20-40%2.预测指标:CD3,PD-L1,突变负荷3.耐药基因:B2M,IFNGR突变4.毒副作用:自身免疫,急性心肌炎,超进展免疫检查点抑制剂的发展方向NEJM2010;363:411-422NEJM2010;363:711-723NEJM2012;366:2443-2454NEJM2013;369:122-133•CheckpointBlockade1.CTLA4Ab:Ipilimumab,Tremel...

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