肿瘤的免疫治疗VIP免费

肿瘤免疫治疗与PD-1/PD-L1抗体肿瘤免疫治疗•肿瘤免疫治疗（cancerimmunotherapy）是通过主动或被动的方法，调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞•肿瘤免疫治疗原理：通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。肿瘤免疫治疗的历史和现状•19世纪中期：免疫治疗的萌芽阶段•上世纪70年代：免疫治疗的发展阶段：1984年高剂量白介素2(IL-2)治愈第一例病人给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。•上世纪末，免疫检查点对T细胞免疫应答的开关控制使机体免于伤害性免疫反应基础研究的突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折：细胞毒性T淋巴相关抗原4（CTLA4,其基因于1987年被克隆）；程序性细胞死亡蛋白1—程序性细胞死亡蛋白1配体1（PD1-PDL1）肿瘤免疫治疗的历史和现状1.免疫疗法的两大方向：CAR-T疗法和免疫检查点抑制剂。2.2013年Science杂志认为癌症免疫疗法位居全年全球十大科学研究突破之首。2017年Phrma网站上公布了报告：仅在美国，2017年就有240多相肿瘤免疫治疗药物进行临床研究中，其中关于CAR-T疗法的研究就有21项，关于免疫检查点抑制剂的药物研究就有45项。肿瘤免疫治疗药物时间线肿瘤免疫疗法的基本理论：•肿瘤免疫临界点理论，该理论假设免疫疗法要产生疗效，病人的免疫状态必须越过一个门槛，这个门槛可以简单地用免疫临界点来表述，也可以理解为所有免疫刺激因素和抑制因素的一个平衡。药物的目的就是要增加免疫刺激或减少免疫抑制，推动免疫系统越过这个平衡点，T细胞重新激活进入攻击状态。免疫治疗分类•主动免疫治疗（作用于免疫系统本身）:1.增强机体的免疫功能：细胞因子（IFN-α、IL-2）2.抗原依赖：主要是肿瘤疫苗：肿瘤细胞疫苗，肿瘤多肽疫苗,核酸疫苗等（TG041、L-BLP25)3.非抗原依赖：调节T细胞功能：免疫检查点抑制剂(CTLA-4单抗,PD-1单抗，PD-L1单抗)•被动免疫治疗（作用于肿瘤）:单克隆抗体（EGFR单抗等），过继性细胞治疗（CAR-T疗法）免疫检查点•肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。•免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。•免疫检查点•免疫刹车•免疫逃逸作用机制•在T细胞激活过程中，T细胞与树突细胞需要为期8～20小时的稳定接触。而PD-1与PD-L1的结合会破坏T细胞与树突细胞之间稳定接触的产生，从而导致T细胞激活过程的中止。•肿瘤限制宿主免疫反应的一个重要机制是提高PD-1配体PD-L1,PD-L2在肿瘤微环境中的表达量。免疫检查点抑制剂已上市的免疫检查点抑制剂•CTLA-4单抗：Ipilimumab(伊匹单抗)（2011）•PD-1单抗：Keytruda（pembrolizumab）（2014.9）Opdivo(Nivolumab)(2014.12)•PD-L1单抗：Tecentriq(Atezolizumab)（2016）Bavencio(avelumab)（2017）Imfinzi（durvalumab）（2017）已上市的PD-1/PD-L1抗体适应症•自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。•此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。疗效晚期黑色素瘤2年生存率5年生存率化疗15%10%CTLA-4抗体30%20%PD-1抗体45%35%CTLA-4抗体+PD-1抗体75%疗效晚期非小细胞肺癌：既往5年生存率不足5%，CA209-003研究（nivolumb1,3,10mg/kg,q2w,共8周期。在剂量扩展期中患者持续接受治疗直至12周期或不可耐受毒性或确认的CR或确认的PD或要求出组）鳞癌和非鳞癌的OS相似1mg/kg3mg/kg10mg/kg3年OS16%26%15%5年OS13%26%11%疗效•在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率并不高：10%-30%左右。但经典型霍奇金淋巴瘤，有效率60%以上。•PD-1抑制剂疗效的持久性：一旦PD-1抑制剂起效，其中部分患者可临床治愈，PD-1抗体治疗晚期...