第十章线粒体遗传病VIP专享VIP免费

第十章线粒体遗传线粒体是人体细胞内除细胞核外唯一含有DNA的细胞器1894年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体，称为生物芽体（bioblast）1897年,Benda将其命名为线粒体（mitochondria）1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体DNA同年，Schata分离到完整的线粒体DNA1981年，Anderson等公布了完整的人mtDNA序列1987年，Wallace等人证实了线粒体DNA突变和Leber病之间的关系1990’,线粒体基因组时代线粒体线粒体DNA线粒体遗传病研究历史的回顾线粒体结构与功能一、线粒体的形态结构线粒体的形态线粒体的结构•线粒体是个敏感而形态多变的细胞器,线粒体的形态常因细胞的不同而有差异，即使在同一细胞内线粒体的形态也不尽相同。•光镜下可以看到形态各异的线粒体：粒状、杆状、线状、颗粒状等。外膜：缺乏传送系统，但却有较大的通道，便于小分子物质进入外膜。内膜：各种不同的运输蛋白质可选择性地进行膜内外小分子物质的转移；电子传递链膜间腔：内外膜之间的空隙线粒体嵴：内膜向内凹陷形成嵴间腔：嵴间的空隙基质：含有脂质、蛋白质、DNA分子和核糖体电子传递链：由一系列能传递氢或电子的酶或辅酶组成，它们按一定顺序排列在线粒体内膜上，组成传递氢或传递电子的体系。这个体系进行的一系列连锁反应与细胞摄取氧的呼吸过程有关，故又称为呼吸链。二、线粒体的功能——线粒体是生物体从营养物中获取能量的主要结构，是三大能源物质糖、脂肪和蛋白质的分解代谢中心。这些能源物质在线粒体内进行分解代谢，最后通过氧化磷酸化过程转化成生物体可利用的高能化合物ATP。能量转换第一节线粒体DNA的结构特征和遗传特点一、线粒体DNA的结构特征位于线粒体的基质内每个线粒体通常含有2－10个拷贝的mtDNAmtDNA为环状线粒体DNA是一个双链闭合环状分子，外环为重链（H链），内环为轻链（L链）。线粒体DNA长度约16，569bp。具有37个基因，分别编码13种多肽链，22种tRNA和2种rRNA。这13种蛋白质都是呼吸链复合体的亚单位。线粒体DNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是约1000bp的D-环区。D-环区有mtDNA轻重链转录的启动子和轻链复制的起始点。（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同1979年，Barrell报道了人线粒体DNA所用的遗传密码。密码子线粒体DNA编码核DNA编码UGA色氨酸终止AUA蛋氨酸异亮氨酸AGG终止精氨酸通用遗传密码和线粒体遗传密码的差异线粒体tRNA的简并性（degeneracy）密码子前两位碱基一样，最后一位（3‘位）的碱基无论是嘌呤（A,G）或嘧啶（C,T），都编码同一种氨基酸。——mttRNA的反密码子5’摆动位上的核苷酸为U，可以与上述密码子3‘位的4种核苷酸配对，因而，一个tRNA可以识别4种密码子。密码子仅3‘位核苷酸不同，由嘌呤碱基组成的密码子与由嘧啶碱基组成的密码子编码不同的氨基酸，——mttRNA反密码子上5‘位的U经过修饰，识别3'位由嘌呤碱基组成的密码子，而不再识别3'位由嘧啶碱基组成的密码子，这样，便可以防止错误翻译的发生。线粒体DNA编码的tRNA简并性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。有性生殖中的受精方式：精卵结合时精子的mt及其内部的DNA被降解，受精卵中的细胞质全部来自卵子。原因原因——精子、卵子中线粒体悬殊的数量对比(卵子：精子＝100，000：100)——精子线粒体被选择性地破坏：在精子形成过程中精子线粒体普遍添加了标记，带有标记的精子线粒体被新生的胚胎细胞核降解。在线粒体遗传病中，致病性的线粒体DNA突变也是由母亲遗传给后代的。遗传瓶颈：卵细胞成熟中线粒体数目锐减的过程通过遗传瓶颈而保留下来的线粒体完全是随机的，因此不同的卵母细胞含有不同比例的突变型线粒体DNA。在胚胎发生和组织形成的有丝分裂过程中，线粒体在复制后随细胞分裂随机地分离，进入子细胞。线粒体在子细胞中的随机重新分布，使得不同子细胞具有比例不同的突变型线粒体DNA。（五）线粒体DNA具有阈值效应的特性同质性（homoplasmy）：在一个细胞或组织中，所有的线粒体都具有相同的基因组，或者全都是野生型序列，或者都是携带有同样一个基因突变的序列。异质性（heteropla...