1 FDA 工业指南 BACP AC I 药物合成中的大宗活性药物批准后的变更： 化学、制造和管理文件 该指南代表了当前FDA 对这一主题的看法。本指南没有产生或授予给或关于某人任何权利，也不约束FDA 运行或对公众起作用。如果这种方法满足合适的状况和法规的要求，人们可采用其中之一的方法。 Ⅰ. 绪论 本指南描述了支持每项变更的化学、制造、信息和管理等方面文档，并提供了报告分类的介绍。本指南适用于合成药物及包括半合成药物制备的合成步骤，仅限于药物的结构能被很好的描述，杂质在推荐的水平上能够得到监控。该法规包括以下内容：（1）生产场地、规模和设备的变更，包括各合成步骤及生成最终中间体的步骤，（2）除了最终中间体外的原辅料、起始原料和中间体标准的变更，（3）生产工艺的变更，包括各步合成步骤及生成最终中间体的步骤。 本指南不包括下述受到此影响的已批准变更： ● 合成肽(缩氨酸) ● 低聚核苷酸 ● 放射性药物 ● 专门从天然资源分离衍生而得的药物或用含生物技术的工艺生产的药物 ● 半合成药物的非合成步骤 对这些资料中没有写明的有关已批准的变更的指南，申请者可与合适的化学评价组联系。 Ⅱ. 总的注意事项 药物生产方法的任何修改都将导致可能会引起不利影响的风险，包括在药物的物理性质或现存杂质的水平或特性方面。一般认为，在药物生产工艺的最后阶段发生修改，与起始阶段发生的改变相比，其变更的不利风险要严重一些。同时，也有一些改变（如：设备或生产场地的变更），和比其他的改变（如：合成路线的变更）相比，认为导致不利变更影响的可能性要小一些。然而，对于任何特别的改变，都没有一个 2 简单的规则来确定相关的风险系数。本指南仅限于接近和包括最后（步骤）中间体的变更。 Ⅲ. 变更的评价 A．杂质类型的等效性 进行一项变更后，要考虑到对杂质类型的等效性进行评价。如果对修订后的三个连续批次的已分离中间体或药品都进行了评价，并且每一批的检测数据都足以证明： ● 对中间体的评价，未发现 0.1%以上的新杂质（或 0.2%以上，仅为兽用的中间体）。 ● 对药物的评价，未发现有超过 ICH 指南Q3A 所描述的新药杂质最低限度要求的新杂质，或仅当用作兽药时，未发现有超过 VICH 指南GL10 所描述的兽用新药杂质最低限度要求的新杂质。 ● 每种现存的杂质应在规定的限度范围内，或如果未规定时，应在或低于历史数据的统计上限。 ● 总杂质应在规定的限度范...
