阿片镇痛药物军科院的遗憾和扬子江的奇迹撰文 I 雨里 2017 年 3 月 3 日・••引言最近美国科学院院报(PNAS)发表了一篇阿片镇痛药物的文章：英国 Bath 大学的科学家在猴子试验中发现丁丙诺啡(buprenorphine)的类似物 BU08028，虽然结构上只比丁丙诺啡侧链上多一个甲基，却具有独特的药理活性(细节见后面分析)，不但镇痛活性高于丁丙诺啡，而且克服了阿片类药物常见的副作用和成瘾性(1)。美国 Buffalo 大学的李俊旭教授在评论文章中给予这一发现高度评价，文章的标题就是“离阿片研究的圣杯(HolyGrail)又近一步”(2)。军科院的仲伯华教授看到这篇文章后却发现，化合物 BU08028 就是他实验室 90 年代设计合成的化合物 ADP2,该化合物在一系列药理实验中显示了优于丁丙诺啡的活性。当时并没有发表文章，但化合物的合成及药理研究包含在研究生吴波 1999 年的硕士论文之中(3)。事实上，在秦伯益院士和仲伯华教授的领导下，军科院药物研究所的研究团队从 90 年代初即开始了阿片镇痛药物的研发，发现了一系列具有极好活性的候选化合物。其中，噻吩诺啡作为戒毒药物，已进入临床研究。然而，目前来看，最具特色的 ADP2，也就是 PNAS 发表的 BU08028，却错过了开发的最佳时机。这不能不说是一个遗憾。说到阿片类麻醉或镇痛药物，作者本人 2009 年在扬子江工作时，见证了扬子江的重磅炸弹地佐辛的上市。地佐辛是 1970 年合成的阿片 p 受体的部分激动剂，由 Wyeth 于 1986 年开发上市，用于手术镇痛。2000 年被当时的制造商阿斯利康自愿撤出市场，不再生产。估计有阿斯利康战略布局的问题，但主要还是效果和副作用与吗啡等其他阿片类药物相比，没有太大优势。虽然药物滥用的趋势比吗啡小，但仍然受到管控。然而，扬子江在 2009 年将其在中国按 3.1 类新药开发，独家上市后，迅速占据国内镇痛药物市场。2016 年，年销售超过 40 亿，占到国内阿片类药物市场份额的 44%。这不能不说是一个奇迹，不知当时自愿选择退市的阿斯利康做何感想。军科院的遗憾和扬子江的奇迹，折射出中国当前新药研发面临的居多问题，既有政策方面的，也有科学和思维方式方面的，令人思考。本文结合阿片类药物的历史和当前研发策略分享个人的一些看法。正文阿片类药物的回顾疼痛(pain)是人们去医院就医的最主要起始原因。影响的病人超过糖尿病、心血管和肿瘤病人之和。疼痛的原因和形式各种各样，几乎伴随所有疾病，而且发病机制不一。既有物...
