表观遗传学及蛋白修饰在天然免疫中的调节作用

表观遗传学及蛋白修饰在天然免疫中的调节作用重点提要：1.dsRNA viruses 在细胞内被 RIG-Ⅰ 识别后,介导怎样的信号传导通路?在 RLRs 识 别 病 毒 RNA 后 , 引 起 MAVS 的 活 化 ， 进 而 将 信 号 转 导 给 下 游 的TRAF3、TBK1 激酶和 IKK-i 复合体,进而磷酸化活化 IRF3/7 ，活化的 IRF3/7 转移至细胞核内 ， 并 诱 导 I 型 干 扰 素 的 产 生 。 而 活 化 的 MAVS 还 可 通 过 TRAF2/6 或 者FADD、RIP1、TRADD、Caspase 8 /10 通路将信号转导给 IKK 复合物，最后导致 NF-kB 和IkBα 复合物的磷酸化，磷酸化的 IkBα 从 NF-kB 上脱落并降解，活化的 NF—kB 入核促进促炎因子和炎性趋化因子的产生［21]。此外，另一种接头分子 STING 也可以与 RIG-I 和MAVS 相互作用活化 IRF/IFN，很多实验已经证明 DNA 在刺激 IFN 产生的过程中起重要作用，但是 STING 在 RNA 病毒刺激细胞内 RLR 信号转导中的作用还不清楚。RIG-I 可以被E3 泛素化酶调节，TRIM25(tripartite motif containing 25）作为一个泛素连接酶可以与 RIG-I结合,对其 CARD 结构域的 K172 赖氨酸残基进行 K63 连接的泛素化修饰,促进 RIG-I 与MAVS 的结合和信号通路的活化 。此外，E2 泛素 耦合酶 Ubc5(ubiquitin—conjugating enzyme5）参加活化 RIG-I 信号通路，可能参加 MAVS 下游的 IKKγ 的 K63 泛素化，促进IKKγ 招募 TBK1 和 IRF/NF-kB 的活化.TRIM25 和 Ubc5 并不参加 MDA5 的泛素化。 同样RIG-I 通路也可被泛素化负调控,E3 泛素酶 RNF125 可以将 K48 泛素链结合到 RIG-I 和MDA5 上，促进它们被蛋白酶体降解[24]。这些结论证明 K48 位泛素化修饰可以作用于信号通路中的各种分子来抑制 RLR 信号通路的转导。 除了泛素化蛋白，去泛素化酶(deubiquitinating enzymes，DUBs）在 RLRs 信号通路中起到重要的负调控作用。例如 ，DUBA 可以与 TRAF3 相互作用，移除 K63 泛素链,最终使其失去与 TBK1 的相互作用,阻止MAVS 下游信号的转导[26］。去泛素化酶 CYLD（cylindromatosis)可以直接作用 RIG-I 去除 K63 泛素化修饰，抑制干扰素的产生。病毒感染细胞后往往会破坏 RLR 信号通路的转导来躲避细胞的免疫应答。各种各样的病毒蛋白已经被证实可以阻止 RLRs 识别病毒 RNA，靶向并结合到 RLR 信号通路中的信号分子...