肝星形细胞凋亡机制的最新进展樊文梅【摘要】Chronicliverdiseaseisamajorrauseoideatharoundtheworld,Chronirliverinjurycausedbyvariouskindsoipathogenieiartorsranleadtoliveriibrosis.Emergingexperimentalandrliniralevidenceisstallingtoshowthatliveriibrosisevenearlycirrhosisispotentiallyreversible.Keytothisisthediscoverythatreversionoiiibrosisisaccompaniedbyoihepaticstellatecell(HSC)apoptosis.So,ClarifyingthemechanismoiHSCapoptosisisanimportantwaytodevelopnewantifibrosismedicine.ApoptosisoiHSCareregulatedbymanyiartors,includingrytokinesanditsreceptors,naturalkillcells,extracellularmatrix,neuroendo-crinesignaling,pharmacologicalagentsandpost-translationalmodification.Hereistomakeareviewontherelatediactors.%慢性肝病是全球重要死因之一,各种致病因素所致慢性肝损伤均可引起肝纤维化.近年来临床和实验数据均显示肝纤维化甚至肝硬化均可通过肝星形细胞(HSC)的凋亡而得以逆转,因此,阐明肝星形细胞凋亡的分子机制成为发展抗纤维化药物的重要途径之一.肝星形细胞的凋亡受多种因素调控,包括生长因子及其受体、自然杀伤细胞、细胞外基质组分、神经内分泌通路、药物制剂以及翻译后修饰均可影响肝星形细胞的凋亡.在此就各相关因素进行综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)012【总页数】3页(P1797-1799)【关键词】肝纤维化;肝星形细胞;凋亡【作者】樊文梅【作者单位】解放军第309医院器官移植研究室,北京,100091【正文语种】中文【中图分类】R329.2肝纤维化是一个多因素参与的复杂的病理过程，其中心环节是肝星形细胞的激活，当肝损伤发生时，肝星形细胞即由静息状态转变为肌成纤维细胞(myfibroblast)，产生平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，通过旁分泌与自分泌作用，使肝星形细胞(hepaticstellatecell，HSC)增殖，合成大量的细胞外基质，由于细胞外基质的分泌增加，降解减少，以致其在肝内大量沉积，肝纤维化逐渐形成［1］。一直以来人们认为肝纤维化不可逆转，近年来，经过国内外研究者的不懈努力，发现肝纤维化甚至早期肝硬化都有逆转的可能［2］。研究表明，抑制肝星形细胞激活或促其凋亡可逆转肝纤维化。因此，阐明肝星形细胞凋亡的分子机制成为发展抗纤维化药物的重要途径之一。肝星形细胞的凋亡受多种因素调控，包括生长因子及其受体、自然杀伤细胞、细胞外基质组分、神经内分泌通路、药物制剂以及翻译后修饰均可影响肝星形细胞凋亡。神经生长因子为损伤的肝细胞所分泌，它以旁分泌的方式诱导肝星形细胞凋亡，其机制与增强神经生长因子受体p75的表达有关［3-4］。转化生长因子β和肿瘤坏死因子α受体均可抑制HSC的凋亡，而在增殖方面作用相反，肿瘤坏死因子α抑制HSC增殖而转化生长因子β促进HSC增殖［5］。瘦素是由脂肪细胞分泌的一种肽类激素，近年来发现它与肝纤维化有关，研究表明瘦素缺陷的小鼠不能形成肝纤维化，其机制是通过磷脂酰肌醇3激酶通路而抑制其凋亡［6-7］。用胰岛素样生长因子1处理活化的HSC，导致HSC发生凋亡，其机制与细胞外信号调节激酶的下调和Bcl-2(B-celllymphoma2)/Bax(Bcl-2-associatedXprotein)比值下调有关［8］;而另外一项研究却发现胰岛素样生长因子1的作用相反［9］，但机制尚未可知。用Fas(factorassociatedsuicide，Fas)或Fas配体(Fasligand，FasL)的抗体处理肝星形细胞，亦可使HSC发生凋亡［10］，肿瘤坏死因子α和转化生长因子β的抗凋亡效应推测部分是通过减少FasL表达来介导的［5］。胰岛素样生长因子结合蛋白7在转化生长因子β处理的肝星形细胞中明显上调，用胰岛素样生长因子结合蛋白7的抗体处理可诱导HSC的凋亡［11］。上述这些调控因子均不是肝脏特有的，而是机体其他器官普遍存在的代谢调节分子，可见肝脏通过机体的生长因子受控于整体的代谢网络。肝脏含有丰富的自然杀伤(naturalkiller，NK)细胞，病毒感染时可使NK细胞活化。NK细胞在诱导HSC凋亡和抑制肝纤维化方面具有重要作用［12］。与T、B细胞不同的是，NK细胞不表达克隆化受体，而是表达抑制型和诱导型受体，在诱导型受体...
