恶性血液病的靶向治疗VIP免费

分子靶向治疗1.分子靶向治疗的最大优势(运载工具)仅针对靶标，并能携带包括药物、放射性物质和毒素等靶标攻击性“武器”，因而疗效显著，在杀伤肿瘤细胞的同时，基本上不损伤正常组织，并能诱导针对疾病免疫反应的能力，目前被认为是未来恶性肿瘤治疗中最具前景的研究方向之一。2.分子靶向治疗药物种类：a.针对细胞膜特定标志物的单克隆抗体b.靶向性受体阻断剂c.针对胞浆内某些蛋白激酶的小分子靶向药物d.抗肿瘤血管生成的药物e.针对某些癌基因和癌细胞遗传学标志的药物f.抗肿瘤疫苗g.基因治疗等3.单克隆抗体：3.1.进入临床应用的单克隆抗体分鼠源性单抗、人-鼠嵌合单抗和人源化单抗三类鼠源性单抗（抗CD25+/-90Y、抗CD22+PE38、抗M195和抗HD37-dgRTA-CD19）弊端：半衰期＜２０小时血清病发生率高易在人体内产生抗体导致不能重复使用人-鼠嵌合单抗：抗CD20单抗(亦称美罗华、利妥昔单抗)和人源化单抗：抗CD33单抗(HuM195)和抗CD52单抗(Campath)优点：半衰期可延长至数天至２１天不等血清病发生率低不易在人体内产生抗体，可重复使用。3.2未结合型单抗a.抗CD20（利妥昔单抗）：基础：CD20抗原分子主要表达于B淋系成熟细胞(86%)和B淋系祖细胞(41%)属未结合型单抗；CD20不易脱落在循环中，也不会“内在化作用机制：与单抗特异性结合CD20分子导致B细胞溶解，B细胞增殖抑制和B细胞凋亡有关。应用范围：B淋系恶性血液病如淋巴瘤(尤其是惰性或弥漫大B性淋巴瘤)初诊B淋系CLLB-ALL。评价：利妥昔单抗联合CHOP/CHEMO现已成为侵袭性淋巴瘤(弥漫大B性淋巴瘤)治疗的金标准。b.抗CD52(Campath)：基础：CD52抗原分子主要表达于T、B淋巴细胞，但不表达于干细胞，作用机制与通过补体固定、抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)，从而诱导肿瘤细胞凋亡有关。Campath是一种人源化的单抗.应用：1.2001年获FDA批准用于治疗难治复发性B-CLL,2.可用于T-ALL和烷化剂及Flud耐药的B-CLL治疗3.可用于骨髓移植时淋巴细胞的去除，以预防移植物抗宿主病(GVHD)的产生。用药方法：3mg,d1;10mg,d3;30mg,d5;3次/Wx18Ws，皮下注射不良反应：注射局部肿痛、首次用药发热和骨髓抑制，少数患者有低血压和真菌感染。C.抗CD33单抗作用非常有限，会迅速内化3.3药物结合型单抗(免疫毒素)：a.Mylotarg单抗（CD33）基础：由CD33单抗(HuM195)结合Calicheamicin（抗肿瘤抗生素）而组成机制：细胞表面抗原与相应抗体结合后，会迅速“内在化”，单抗与毒素连接，通过抗原与抗体的特异性结合，将毒素连同抗原抗体复合物一并“内在化”进入细胞，发挥其阻抑蛋白质合成或破坏DNA结构等作用，Calicheamicin是一种细胞毒性抗生素，可致DNA双链断裂，从而杀伤白血病细胞应用：2003年已被美国FDA批准治疗＞60岁以上的复发与难治性AML。应用方法：9mg/M2，静滴2h，半月一次，二次为一疗程。副反应：寒战、发热、肝功能损害(胆红素与转氨酶增高)，少数有低血压、感染及粘膜炎。3.4放射性物质结合型单抗：a.选择标准：内在化问题：放射性核素与抗原抗体复合物一同被细胞“内在化”，会很快被清除。不会被“内在化”的靶抗原或不会被“内在化”的核素b.Bexxar和Zevalin(CD20单抗的2种放射性核素标记物)概述：Zevalin是CD20单抗与90Y的结合物，2002年2月成为第1个被FDA批准用于肿瘤放射免疫治疗的药物;Rexxar是CD20单抗与131I的结合物，2003年6月获FDA批准适应证复发难治性低度恶性滤泡型及间变型B-NHL，其疗效较美罗华有明显提高c.放射核素结合型HuM195单抗：人源化抗CD33单抗疗效有限，而且使用后抗体产生率较高，近来，人们将之与不同的同位素如131I、213Bi、90Y结合，利用胞吞效应与辐照效应特异性杀伤靶细胞。(二)酪氨酸激酶抑制剂：分子靶：高度特异性的蛋白酪氨酸激酶如Abl及Abl相关基因Arg、c-Kit、血小板衍生生长因子受体（PDGF-R）以及Bcr-Abl融合基因。适应症：各期CML、包括PV、ET、不典型CML、不明原因高嗜酸细胞综合征（HES）和伴骨纤的不明原因性髓样化生等MPD，甚至在外科GIST肿瘤治疗中也显示出卓越的疗效。治疗CML的主要机理：与ATP分子竞争bcr/abl原癌蛋白的ATP结合位点，一旦伊马替尼结合于该处，则ATP分子的磷酸基团无法传递给底物，...