苯磺酸氨氯地平片在健康人体的药动学等效性评价VIP免费

【摘要】目的：研究苯磺酸氨氯地平片在健康人体的药代动力学特征及其生物等效性评价.方法：18名健康志愿受试者，口服苯磺酸氨氯地平试验品和参比品10mg，用标准二阶段交叉设计自身对照试验方法，以液相色谱质谱质谱联用法测定服药后120h内不同时刻的血药浓度，计算主要药动学参数，并采用方差分析和双单侧t检验（12α）90%置信区间进行生物等效性评价.结果：受试者分别口服受试品和参比品后，其主要药动学参数Tmax,Cmax,t1/2和AUC（0-120h）分别为：（8.9±2.5）和（8.2±2.2）h；（5.1±2.3）和（5.0±2.2）μg/L；（45±10）和（48±24）h；（191±69）和（196±53）μg/(Lh).受试品的相对生物利用度为(99±23)%.结论：结果表明，两种制剂具有生物等效性.【关键词】苯磺酸氨氯地平片；药代动力学；生物利用度；液相色谱；光谱分析，质量0引言苯磺酸氨氯地平片（Amlodipinebesylate），临床上主要用于高血压和心绞痛的治疗［1］.与同类型的其他药物相比，该药有服药量低、药效维持时间长等特点.由于氨氯地平的血药浓度低，我们采用精确度和灵敏度更高的液相质谱联用法测定血浆中氨氯地平浓度.为确保用药质量，我们评价苯磺酸氨氯地平在人体内的生物效应，并对苯磺酸氨氯地平片和络活喜片在健康志愿者体内的药物代谢动力学和生物等效度进行了比较，旨在为临床合理用药［2-5］提供理论依据.1材料和方法1.1材料1.1.1仪器TSQ型液相色谱质谱质谱联用仪，配有大气压化学电离源（APCI源）以及Xcalibur1.4数据处理系统，Surveyor输液泵（美国Finnigan公司）.色谱柱ZorbaxXBDC18柱，5μm粒径，150×4.6mmI.D（美国Agilent公司）.1.1.2药品和试剂受试制剂：苯磺酸氨氯地平片（陕西正康医药化工有限公司，批号20030819，5mg/片）；参比制剂：络活喜片(辉瑞制药有限公司生产，批号45805012，5mg/片)；苯磺酸氨氯地平对照品（宁波大红鹰药业，含量>99.0%）；内标为盐酸苯海拉明（中国药品生物制品检定所，含量>99.4%）；甲酸（分析纯，天津市博迪化工有限公司）和乙腈（色谱纯，天津康科德科技有限公司）；二氯甲烷和乙醚（分析纯，天津市博迪化工有限公司）；磷酸钠（分析纯，沈阳化学试剂厂）；空白人血浆（沈阳中心血站）.1.1.3色谱条件流动相为乙腈水甲酸（80∶20∶0.5,V/V/V）,流速为0.5mL/min,柱温为室温.1.1.4质谱条件检测方式为正离子检测，离子源为APCI源；电晕放电电流4.0μA；加热毛细管温度为280℃；气化室温度450℃；鞘气（N2）压力30Arb；辅助气（N2）流量3Arb；碰撞气（Ar）压力1.5mTorr；碰撞诱导解离（CID）电压分别为15eV（氨氯地平）和25eV（苯海拉明）；扫描方式为选择反应监测（SRM），用于定量分析的离子反应分别为m/z409→m/z238（氨氯地平）和m/z256→m/z167（内标苯海拉明）；扫描时间为0.3s.1.2方法1.2.1研究对象与给药方案以标准二阶段交叉自身实验法，将18名健康男性志愿者随机分为两组.试验第一阶段第一组口服受试制剂10mg，第二组口服参比制剂10mg.经2wk清洗期后，两组交换服药品种进行第二阶段试验.受试者于每次试验前日20：00开始禁食，于试验当日07：00空腹按规定的剂量及方法给药，服药后4h和10h进食统一标准午餐.服药前抽取空白血样4mL，服药后2，4，6，8，10，14，24，36，48，72，96和120h采集静脉血4mL,立即移入经肝素处理的试管中离心10min,分离血浆,置于无菌干燥塑料管中,于-20℃冰箱保存待测.由于氨氯地平对光不稳定,因而采血过程避光操作，血浆样品均避光保存.1.2.2血浆样品的处理与测定取血浆1.0mL,加甲醇水（50∶50，V/V）100μL,内标溶液（200μg/L盐酸苯海拉明）100μL，磷酸钠缓冲液（10mmol/L,pH12）500μL,混匀；加提取试剂乙醚二氯甲烷（2∶1，v/v）3.0mL,涡流1min,往复振荡10min,离心5min,取上层有机相于40℃空气流下吹干，残留物于100μL流动相中溶解，取20μL进行LC/MS/MS分析.1.2.3标准曲线的制备取空白血浆1.0mL，加氨氯地平标准系列溶液100μL，配制成相当于浓度为0.2，0.5，1.6，4.0，8.0和16.0μg/L的血浆样品，每种浓度做两份样品，按1.2.2操作，记录各色谱峰的峰面积.以待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，...