四氢生物喋吟缺乏症诊疗指南概述四氢生物喋吟缺乏症(tetrahydrobiopterindeficiency,BH4D)是芳香族氨基酸耗化酶的辅助因子——四氢生物喋吟(tetrahydrobiopterin,BH4)的合成或代谢途径中酶的先天性缺陷导致的氨基酸代谢障碍，导致神经递质合成受影响，出现高苯丙氨酸血症以及严重的神经系统损害症状和智能障碍。较常见的BH4D分为6■丙酮酰四氢喋吟合成酶缺乏症(6-pymvoyltetrahydropterinsynthasedeficiency,PTPS)^二氢喋唳还原酶缺乏症(dihydropteridinereductasedeficiency，DHPR),较少见的是鸟昔三磷酸坏水解酶缺乏症(guanosinetriphosphatecyclohydrolasedeficiency,GTPCH)、喋H令・4a・二甲醇胺脱水酶缺乏症(pterin4a-carbinolaininedehydrogenasedeficiency,PCD)及墨喋吟还原酶(sepiapterinreductasedeficiency,SR)缺乏症。病因和流行病学四氢生物喋吟代谢途径中任何一种合成酶或还原酶缺乏均可导致四氢生物喋吟生成不足或完全缺乏，表现为四氢生物喋吟缺乏症。四氢生物喋吟是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等耗化酶的辅酶。BH4缺乏不仅影响苯丙氨酸疑化酶的稳定性，阻碍苯丙氨酸代谢，从而导致血中苯丙氨酸浓度增高，出现类似苯丙酮尿症的症状；而且由于降低了芳香族氨基酸包括苯丙氨酸疑化酶、酪氨酸疑化酶及色氨酸疑化酶的活性，导致神经递质前体左旋多巴胺和5•疑色胺生成受阻，影响脑内神经递质（多巴胺、5男色胺）的合成，使患者出现严重的神经系统损害症状和体征，因此其临床症状比苯丙酮尿症更严重，预后更差。各国的BH4D在高苯丙氨酸血症中的比例不一，马来西亚较高占64%。截至2015年，BH4D在中国大陆的南方地区发病率高于北方,南方BH4D约占高苯丙氨酸血症的29%,北方约占6%〜7%,中部地区约占14%。临床表现BH4缺乏症患儿在出生1〜3个月后除了出现类似苯丙酮尿症的临床症状外，还表现为多巴胺缺乏症状，如运动障碍、肌张力低下、嗜睡、眼震颤、吞咽困难等。5•疑色胺缺乏相关症状，如反应迟钝、抑郁、失眠等。去甲肾上腺素缺乏相关症状，如躯干肌张力低下、眼睑下垂、小脑发育障碍等。还会有顽固性抽搐、反复发热，运动里程碑发育迟滞，全身瘫痪，智能发育严重障碍等。PTPS缺乏症分为3型，即经典型或严重型、部分型或外周型、暂时型。严重型患者PTPS完全缺乏，脑脊液中神经递质代谢产物水平下降，表现严重的神经系统症状；而部分型或外周型患者PTPS轻度缺乏，脑脊液中神经递质代谢产物水平大多正常，患者仅表现为高苯丙氨酸血症，无其他神经系统症状；暂时型为PTPS成熟延迟所致，随着酶的完全成熟，临床表现逐渐消失。辅助检查1.血苯丙氨酸测定(1)荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe浓度，正常血Phe浓度<120nmol/L(2mg/dl)，血Phe浓度>120pmol/L提示高苯丙氨酸血症。(2)串联质谱法：检测干血滤纸片中Phe及酪氨酸(Tyrosme,Tyr)浓度，并可自动计算Phe与Tyr比值(Phe/Tyr)oiflLPhe浓度>120|imol/L及Phe/Tvr>2.0提示为HPAoJ2.尿喋吟谱分析是目前国内诊断BH4缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新喋吟(neopteimN)、生物喋吟(biopterin,B)浓度，并计算生物喋吟比例B%[B/(B+N)xlOO%]。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿喋吟谱，见表113-lo表113・1不同病因导致的HPA生化特点检测项目血phe尿新喋吟(N)尿生物喋吟(B)B%(B/B+N)iflLDHPR活性PAH缺乏症t正常正常正常正常PTPS缺乏症ttII正常DHPR缺乏症t正常正常正常1GTPCH缺乏症f!I正常正常PCD缺乏症*ft正常"1正常注：T.增高；J.降低；凭尿中出现7■生物喋吟3.红细胞DHPR活性测定是DHPR缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。DHPR缺乏症患儿DHPR活性显著降低。4.BH4负荷试验为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿喋吟标本后进行。对于轻度HPA或已用特殊饮食治疗后血Phe浓度已降低者，可先做尿喋吟分析及DHPR活性测定，对诊断不确定者再进行BH4负荷试验。试验前及试验过程中正常饮食。具体方法及判断如下：24小时BH4负荷试验：临床实践提示，BH4负荷试验是BH4缺乏症较可行的辅助诊断方法。当新生儿基础血Phe>360屮noL/L,可在喂奶前30分钟口服BH4片（20mg/kg）（BH4片...
