不合格(OOS)检测结果的调查药源药物化学2011年8月COPYRIGHTRFLASSOCIATES1第一页，共四十六页。OOS:背景信息在1990年代初期的美国：一个药品制造商不停的复测产品直到符合放行标准，然后放行检测记录不合格不合格不合格合格，通过COA是采用复测合格那批检测结果批次放行的然而，产品不是真正的符合标准。是人为地检测使产品合格的COPYRIGHTRFLASSOCIATES2第二页，共四十六页。OOS:背景信息•法院案例：USvs.BarrPharma(Barr决定）•结果，在1998年FDA发布了关于OOS的指南草案•最终指南在2006年10月发布。•http://www.fda.gov/cder/guidance/3634fnl.htmCOPYRIGHTRFLASSOCIATES3第三页，共四十六页。FDA指南文件•OOS是FDA的指南文件，不是要求•指南文件不同于：•FDA法律•FDA条例COPYRIGHTRFLASSOCIATES4第四页，共四十六页。FDA指南文件•指南代表了FDA的对一个主题的当前意见。•指南文件为开展这个讨论的主题，提供了一个GMP的模板•如果愿意，一个公司可以用不同的方法解决GMP的问题•但是，不同的方法必须遵循GMPs才是有效的•因此，最好还是密切遵循FDA的指南COPYRIGHTRFLASSOCIATES5第五页，共四十六页。OOS调查的目的•确保药品的生产和检测是遵循GMPs。•确保实验室的检测结果是有效的（科学合理的）•确定导致检测结果有问题的原因，是否是：•实验室（QC）的错误•生产的错误COPYRIGHTRFLASSOCIATES6第六页，共四十六页。OOS指南范围•覆盖了QC实验室检测的•活性药物成分（APIs）•赋形剂和成品剂型的其他组成成分。•中控物料•药品•不包括生物测定，如体内测定和免疫测定（为什么？）COPYRIGHTRFLASSOCIATES7第七页，共四十六页。FDAOOS指南范围•适用于所有实验室检测结果中超出规定标准的情况。•OOS原则也适用于OOT(超趋势)的检测结果•一个好的GMP对于关键数据（如检测数据）进行趋势分析，建立OOT的限度。•指南论述：•如何进行OOS的结果调查•实验室人员的职责•实验室的阶段调查•额外检测（什么时候停止）•调查扩展到实验室外•最终结果的评估COPYRIGHTRFLASSOCIATES8第八页，共四十六页。对于OOS调查的评论•在现场检查，检察官、化学家会要求审查：•公司的OOSSOP文件•请将这重要的SOP翻译成英文。•应包括一个涵盖OOS调查各阶段的流程图•关于进行的OOS调查的汇总•多少？是哪些产品或组分？•发生OOS结果占检测总数的百分比？•扩展到实验室外调查的OOS有多少？（i.e.不是实验室的错误）•OOS调查报告的例子：原料，APIs，药物成品等。•检察官需要对OOS是否正确开展调查做一个判断。COPYRIGHTRFLASSOCIATES9第九页，共四十六页。对于OOS调查的评论（继续）•我强烈建议也对OOT做调查。•这表明对品质的高度承诺。•如果只有少量的OOS，OOT调查能表明程序正在正确的执行。COPYRIGHTRFLASSOCIATES10第十页，共四十六页。重要性•确保化学师、分析员经过良好的OOS程序的培训，他们将失败的结果报告给经理。•如果分析人员不去报告OOS结果,将使OOS程序的目的无法达到•化学师、分析员与负责人、经理之间需要建立信任COPYRIGHTRFLASSOCIATES11第十一页，共四十六页。OOS调查的三个阶段•第一阶段：实验室的调查•确定是否是实验室的错误•同时涉及分析员和实验室负责人•如果发现实验室错误，调查可能会结束。•如果不是实验室的错误，将扩展到第二阶段的调查。COPYRIGHTRFLASSOCIATES12第十二页，共四十六页。OOS调查阶段•第二阶段：全面的OOS调查•质量部门（QA）将正式参与•审核批生产记录•可能会复测或重新取样，但只能在一个确定好的方案或计划的情况下进行•第三阶段：调查结论COPYRIGHTRFLASSOCIATES13第十三页，共四十六页。阶段I:实验室错误?是或否•目的：确定检测结果是否:•清楚显现实验室错误（检测结果无效）•称重•稀释•污染•其他或•显然是有效的检测结果，因此是生产的错误•但是，有时没有明确的结论。。。COPYRIGHTRFLASSOCIATES14第十四页，共四十六页。阶段I:实验室的调查关于OOS的小测试：1.在得到不合格检测结果之后，一个样品能复测多少次？2.化学师/分析员没有通知管理层能否决定重新进样HPLC分析...
