第八章镇痛药Analgesics1第一页，共三十四页。镇痛药物的特点作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢。由于本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性和成瘾性，故又称麻醉性〔或成瘾性〕镇痛药〔Narcoticanalgesics〕；镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等；副作用严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等。因此临床应用受管理和限制。2第二页，共三十四页。镇痛药的分类植物中提取的生物碱〔吗啡〕；半合成镇痛药〔纳诺酮〕；全合成镇痛药〔盐酸哌替啶〕；内源性多肽类〔脑啡肽〕。3第三页，共三十四页。第一节Morphineandderivatives吗啡及其衍生物4第四页，共三十四页。ONCH3OHHOH具有菲环结构、五个环稠合而成的复杂立体结构。ABCDE一、吗啡5第五页，共三十四页。环的编号ONCH3OHHOH1234567891011121314151617*****含有5个手性中心；C5、C6、C9、C13和C14；分别为5R、6S、9R、13S和14R，6第六页，共三十四页。吗啡立体结构NOHOCH3HHHOHABCEDB/C环呈顺式，C/E环呈反式，C/D环呈顺式；环A、B、D处于同一平面，环E为椅式构象，处于平面的前方，环C为半船式构象，处于平面的前方。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。7第七页，共三十四页。在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子重排，生成阿扑吗啡〔Apomorphine〕，可兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用。阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。H+NOHHOH3C[O]HNCH3OO阿扑吗啡邻醌化合物ONCH3OHHOH脱水重排8第八页，共三十四页。在光的催化下可被空气中的O2氧化，生成毒性大的伪吗啡〔Pseudomorphine，又称双吗啡Dimorphine〕和N-氧化吗啡。氧化[O]ONCH3OHHOHONCH3OHHOHONH3CHOOHH+伪吗啡N-氧化吗啡ONH3COHHOHO9第九页，共三十四页。吗啡的临床用途及不良反响镇痛作用强，小剂量至中等剂量可减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静、镇咳、止泻作用等。不良反响较严重，连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断病症，因此临床应用受限制。10第十页，共三十四页。ONCH3OHHOH367814173位酚OH被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降6位醇OH被醚化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加7～8双键被还原，活性及成瘾性均增加N上取代基的引入对活性有较大的影响，可从激动剂转为拮抗剂二、吗啡的衍生物11第十一页，共三十四页。ONCH3OHOHH3C3可待因Codeine可待因的镇痛作用是吗啡的1/6~1/12，成瘾性小，可作为中枢性镇咳药。12第十二页，共三十四页。ONCH3OHOHH3CONCH3OHHOHO-脱甲基口服后约有10%的可待因经O-脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在＜5%。13第十三页，共三十四页。ONCH3OOHH3COCH3O海洛因Heroin由于海洛因的亲脂性强，易透过血脑屏障到达中枢，其活性是吗啡的两倍，但成瘾性更为严重，被列为禁用的毒品。14第十四页，共三十四页。用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由冲动剂转成为拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮〔Naloxone〕等。17位N上取代基的改造15第十五页，共三十四页。ONOHOOH6781417CH2纳洛酮Naloxone为阿片受体的完全拮抗剂，小剂量即能迅速逆转吗啡类药物的作用，是研究阿片受体的理想工具药，临床上还用于吗啡类药物中毒后的解救。16第十六页，共三十四页。SyntheticAnalgesics第二节合成镇痛药17第十七页，共三十四页。结构类型吗啡烃类〔布托啡诺〕苯吗喃类〔喷他佐辛〕哌啶类〔盐酸哌替啶〕氨基酮类〔盐酸美沙酮〕其它类〔曲马朵〕18第十八页，共三十四页。NOHHO布托啡诺Butophanol既是µ受体拮抗剂，也是κ受体冲动剂，具有冲动-拮抗作用，称为拮抗性镇痛药，其镇痛作用约强于吗啡5倍，成瘾性小。一、吗啡烃〔喃〕类〔Morphinane〕19第十九页，共三十四页。CH3CH3NHOCH3CH3喷他佐辛Pentazocine第一个人工合成的非成瘾性阿片类镇痛药，属于拮抗性镇痛药，成瘾性很小。其镇痛作用为吗啡的1/6，临床用于减轻中度至重度疼痛。二、苯吗喃类〔Benzomorphane〕20第二十页，共...
