第四十三章人工合成抗菌药第一节喹诺酮类药物喹诺酮类是人工合成的4-喹诺酮根本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物.一.喹诺酮类药物概述(一)简史1.第一代萘啶酸谱窄,口服吸差,第二代吡哌酸强于前者,口服少量吸收第三代氟喹诺酮类1第一页，共二十三页。(二)化学结构与作用关系(本)母核:4-喹诺酮特点:(1)3-位有COOH(2)6-位加F，抗菌作用增强，8-位再加F，半衰期长，肠吸收增高(3)7-位加哌嗪环,金葡菌,绿脓杆菌作用强.(4)甲基取代哌嗪环,脂溶性增高,肠吸收增高,穿透性增高,半衰期增高,(5)N-1修饰,扩大抗菌谱.2第二页，共二十三页。(三)抗菌作用机制(本)抑制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA双链中非配对碱基结合,抑制DNA螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA与蛋白合失控,细菌死亡.(四)细菌耐药机制(gyrA基因突变)(1)细菌DNA螺旋酶改变(高浓度耐药)(2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变和缺点(低浓度耐药)3第三页，共二十三页。(五)氟喹酮共同特性(1)抗菌谱广：G-(绿脓),G+(金菌),结核,支原体,衣原体,厌氧菌(2)无交叉耐药性(自身和与其它)(3)口服吸收良好,体内分布广组织浓度高,半衰期长,血浆蛋白结合率低,尿中浓度高(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、软组织感染(5)不良反响少:恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕.4第四页，共二十三页。二.各种喹诺酮类药特点(本)药名抗菌谱临床应用吡哌酸G-:>萘啶酸尿路和肠道感染G+:尤绿脓(尿中浓度高)诺氟沙星G+:>吡哌酸尿路和肠道感染G-:(绿脓)(PO吸收35%-45%)5第五页，共二十三页。氧氟沙星G+(耐药菌)尿路和胆道G-(绿脓)感染(PO快而肺炎支原体完全)厌氧菌对以上各菌作用强于诺氟沙星和依诺沙星依诺沙星相似于诺氟沙星(消化道反响多)培氟沙星相似于诺氟沙星可入脑脊液6第六页，共二十三页。环丙沙星广谱活性最强,对耐药绿脓杆菌、淋球菌、流感杆菌、耐氨基甙类、头孢菌素的G+、G-菌有效格美沙星广谱相似诺氟沙星PO吸收好氧氟沙星7第七页，共二十三页。第二节磺胺类药磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其根本结构为氨苯磺胺[分类]1.肠道易吸收类:(1)短效类:SIZ(2)中效类:SD，SMZ(3)长效类:SMD(磺胺对甲氧嘧啶)SMM(磺胺间甲氧嘧啶)2.肠道难吸收类:SG,PST,SST3.外用磺胺类:SA,SD-Ag,SML8第八页，共二十三页。[抗菌谱]抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:(1)对G+、G-球菌,大局部G-杆菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌(2)其它:少数真菌、衣原体、原虫〔疟原虫、弓形体〕有效.9第九页，共二十三页。[原理]抑制叶酸代谢而抑菌：由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖10第十页，共二十三页。11第十一页，共二十三页。[抗菌特点]1.为慢效抑制剂2.必须足量足程,首次加倍3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产物PABA的影响,使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人毒性小.[抗药性]较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.12第十二页，共二十三页。[体内过程]1.吸收:用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,4小时达顶峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染.13第十三页，共二十三页。2.分布：吸收后,全身各组织和体液均可分布，在血中以三种形式存在：(1)游离型(有抗菌作用)(2)结合型(丧失作用,不透过血脑屏障,血清蛋白结合多,不易从肾排出.(3)代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶.(4)排泄:以原形或乙酰化物从肾排出14第十四页，共二十三页。[不良反响及其防治]一.肾脏损害磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等病症.SD、SMZ>SIZ预防措施:1.碱化尿液(加等量NaHCO3),多饮水增加药物在尿中...
