HBV-X-蛋白与原发性肝癌VIP免费

乙肝病毒X蛋白与原发性肝癌第一页，共二十六页。一、乙型肝炎病毒〔hepatitisBvirus,HBV〕第二页，共二十六页。1、形态结构形态与结构：病人血清中存在3种形态的病毒粒：管形颗粒小球形颗粒Dane颗粒电镜下形态第三页，共二十六页。1.大球形颗粒又称Dane颗粒2.小球形颗粒3.管形颗粒第四页，共二十六页。2、基因组结构•嗜肝DNA病毒科，基因组约3.2kb。•由长链L(-)和短链S(+)组成的不完全双链环状DNA，长链载有病毒蛋白质的全部密码。•4个ORF:PreS/S,Polymerase,Core,X。•cccDNA是HBV复制的模版。•大局部抗病毒的药物对cccDNA根本没有作用。•X蛋白与肝癌的发生有关。第五页，共二十六页。pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb编码HBsAgpre-S2pre-S1+-第六页，共二十六页。3、HBV的抗原组成•外表抗原HBsAg核心抗原HBcAge抗原HBeAgHBcAgHBsAgHBeAgDane颗粒-+第七页，共二十六页。4、病毒的复制•HBV的复制方式：⑴吸附、穿入、脱壳，DNA进入肝细胞核⑵以-DNA为模板，修复+DNA的裂隙区⑶-DNA→2.1kbRNA→外衣壳蛋白3.5kbRNA→内衣壳蛋白及HBV-DNA第八页，共二十六页。HBV的复制第九页，共二十六页。5、HBV的致病机制1.免疫低下：HBsAg无病症携带者2.病毒变异：逃逸免疫3.细胞介导的免疫损伤：CTL①细胞免疫功能正常：急性肝炎②细胞免疫功能低下：慢性肝炎③细胞免疫反响过强：爆发性肝炎④免疫耐受：HBsAg无病症携带者4.免疫复合物性的免疫损伤：肝外及肝脏损伤5.自身免疫反响的免疫损伤：肝特异性脂蛋白抗原第十页，共二十六页。二、HBV与原发性肝癌•原发性肝癌(HCC)是目前世界上十大恶性肿瘤之一,而慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是其主要原因。•由HBVX基因编码的X蛋白(HBx)是一种重要的调节蛋白,在HBV诱发HCC过程中扮演重要角色。•HBx是一种多功能蛋白,对基因转录、信号传递、细胞周期和细胞增生凋亡等均具有调节作用,HBx可能通过这些作用直接或间接地导致肝细胞癌变。第十一页，共二十六页。1、HBx的结构特点1.HBx由HBVORF中最小的X基因编码,154个氨基酸组成,分子量16.5kDa。2.全长的HBx由N-端1/3负调节区和C-端2/3反式激活或共激活区两个功能区构成。第十二页，共二十六页。2、HBx的功能HBx本身不能直接与双链DNA结合,但可通过蛋白-蛋白相互作用与TATA结合蛋白及RNA聚合酶Ⅱ亚单位RPB5等反式作用因子结合,增强转录因子NF-κB、AP-l和SP-l等的活性,反式激活启动子如HBV的C启动子,调节N-ras、c-myc、c-jun等癌基因及P53、P21和P19等抑癌基因的表达。HBx还可激活PI3K、JNKs、MAPK等信号传导系统而参与HCC的发生和开展。第十三页，共二十六页。3、HBx基因的整合与突变整合：•在表达HBx的HCC和癌旁组织中,可见多个癌基因表达增加的现象。•X基因整合的肝癌细胞中P16mRNA和蛋白水平均受影响,X基因可能通过整合使P16基因序列变异,引起P16表达缺陷,导致其G1-S期滞留和抗增生效应丧失。•X基因可能通过整合直接激活原癌基因、抑制抑癌基因的表达而参与肝细胞癌变的发生。第十四页，共二十六页。突变：游离的HBVDNA多含全序列X基因,而整合的X基因常出现缺失和点突变，其中以X基因3‘-端核苷酸的缺失最常见。3’-端核苷酸的缺失导致HBx出现C-端的缺失。全序列的HBx抑制ras和myc转化细胞的能力,而C-端缺失的HBx使ras和myc转化鼠胚胎纤维母细胞的活性增强。C-端缺失的HBx能加速Huh7细胞G0/G1-S期的进程,并使生长抑制效应结构域丧失。C-端缺失的HBx失去对细胞增生和转化的抑制作用,并促进细胞周期进程，在肝癌形成中起重要作用。第十五页，共二十六页。4、HBx对肝细胞增生的影响•HBx可通过受体酪氨酸蛋白激酶途径等多种信号传导通路参与肝细胞增生的调节:(1)促胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子受体和表皮生长因子受体高表达，激活Src家族激酶，活化Jak1-STAT或与P53结合使P53下游靶基因PTEN表达下调，激活PI3K/Akt/Bad信号通路。HBx也可直接与PI3K的催化亚基p110结合激活PI3K，或使Akt/Bad磷酸化激活PI3K信号通路。(2)通过促IGF、IGFR的高表达进而活化受体酪氨酸激酶，或通过触发内质网钙离子的释放激活RAS/RAF/MAPK信号通路。(3)促进Jaks/STATs的酪氨酸磷酸化，活化Jaks-STATs信号通路，...