乙酰胆碱及其受体：认知与学习能力之源（一）Ach的分布、合成及代谢乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)是脑内基底节等部位神经元的主要神经递质。在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的作用下，由胆碱和乙酰辅酶A合成。与突触后膜胆碱能受体结合发挥作用后，被胆碱酯酶(AchE)水解而失去活性。（二）Ach受体及其亚型胆碱能受体有两种类型：毒蕈碱样受体（M受体）和烟碱样受体（N受体）。脑内胆碱能受体大多为M受体，N受体不足10%。M受体为G蛋白偶联受体，由单一肽链组成，含7个跨膜区。M受体目前已克隆出5种亚型(Ml～M5)。在中枢神经系统内，M1、M3和M4受体主要位于大脑皮质和海马，可能介导Ach对学习和记忆的作用。纹状体内大量的M1和M4受体可能参与锥体外系运动功能的调节。基底前脑的M2受体可能作为自身受体控制Ach的合成和释放。N受体为配体门控离子通道受体。N受体按表达部位的不同又分为神经元N1受体和骨骼肌N2受体。目前对脑内N受体的功能了解甚少。多数脑区的N受体可能与烟碱的强化效应和增强认知功能有关。（三）Ach及其受体与精神药物中枢Ach主要参与觉醒、学习记忆和运动调节，尤其与阿尔茨海默病(AD)密切相关。AD患者的记忆丢失与胆碱能神经系统的退行性变有关。AD患者脑内由Meyncrt基底核投射到大脑皮质的胆碱能神经细胞有明显脱落，神经元丢失的程度与学习记忆障碍的程度呈正相关。由于胆碱能神经受损，患者大脑皮质的ChAT活性显著降低。目前临床应用的治疗AD的药物大多为中枢拟胆碱药，如胆碱酯酶抑制剂他克林、石杉碱甲、加兰他敏、多奈哌齐等，通过间接增强胆碱能活性治疗及改善痴呆患者的认知功能缺损。毒扁豆碱也有改善学习记忆能力的效果。帕金森病患者纹状体内多巴胺含量减少，导致Ach与多巴胺两系统功能的平衡失调，Ach能神经功能相对亢进。M受体拮抗剂，如苯扎托品和苯海索，可用于治疗帕金森病，也可用于治疗抗精神病药导致的帕金森病样症状，但可加重迟发性运动障碍。阻断M受体可产生多种抗胆碱能副作用（即阿托品样效应），如口干、便秘、排尿困难、心动过速、视物模栅、记忆障碍等。也可产生镇静作用，剂量过大则导致谵妄。具体描述如下：1．精神系统（1）损害认知：乙酰胆碱能改善认知功能。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能效应，通过激动腺苷受体而减退注意、记忆、学习和自我照顾能力。（2）镇静和谵妄：乙酰胆碱在网状上行激活系统引起警醒，抗精神病药和三环抗抑郁药通过抗胆碱能而引起镇静效应，改善失眠。剂量过大时引起谵妄，在老年或脑器质性精神障碍病人中尤为如此。（3）抗抑郁：证据是毒扁豆碱激动胆碱，致抑郁。有文献表面，抗胆碱能可抗抑郁。2．神经和内分泌系统（1）缓解锥体外系反应：纹状体多巴胺能抑制肌张力，而乙酰胆碱则增加肌张力，两者保持平衡，抗精神病药阻断多巴胺D2受体，导致乙酰胆碱能相对增强，故肌张力增高，表现为急性锥体外系反应；如抗精神病药有抗胆碱能效应，倾向使乙酰胆碱和多巴胺在低水平上重新平衡，缓解急性锥体外系反应，如甲硫哒嗪就是如此。（2）加重迟发性运动障碍：有的病人D2受体超敏幅度较大，即使不服安坦，D2受体功能也比乙酰胆碱能强，引起肌张力过低，表现为迟发性运动障碍。安坦抑制乙酰胆碱能，加重了与D2受体的不平衡，故恶化迟发性运动障碍。（3）升高血糖：当迷走神经兴奋时，乙酰胆碱释放增加，刺激胰岛素分泌，降低血糖。氯氮平和奥氮平抗胆碱能，抑制胰岛素分泌，升高血糖，这可能与氯氮平和奥氨平的升高血糖效应有关。3．五官（1）视物模糊：眼内两侧的悬韧带将晶状体拉紧，而两束睫状肌收缩的方向与悬韧带拉紧的方向相反。乙酰胆碱促进睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体凸起，视近物清楚。抗胆碱药麻痹睫状肌，悬韧带绷紧，晶状体拉平，视近物模糊，看远物清楚，称远视眼。视物模糊给老人生活带来不便，易发生跌倒和意外。（2）闭角性青光眼：房水由后房角分泌，前房角吸收，如果前房角狭窄，房水吸收困难，引起眼压升高，称之为闭角性青光眼。抗精神病药和二环抗抑郁药有抗胆碱能效应，引起虹膜括约肌麻痹，虹膜向四周松弛，使原已狭窄的前房角更加狭窄，恶化闭角性青光眼，故抗精神病药和三环抗抑郁...
