抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用VIP免费

Heinz-JosefLenz,M.D.ProfessorofMedicineandPreventiveMedicineUniversityofSouthernCalifornia/KeckSchoolofMedicineKennethNorrisComprehensiveCancerCenterDivisionofMedicalOncologyLosAngeles,USAShanghai,July2006抗-EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用肺癌(非小细胞肺癌)结直肠癌头颈癌(头颈部鳞癌)肿瘤部位%结直肠癌72–89头颈癌95–100肺癌（非小细胞肺癌)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70肾细胞癌50–90EGFR在实体瘤中的表达EGFR在多种实体瘤中均有表达Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345;Grandisetal.Cancer1996;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol1995;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat1999;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2004(Abstract#283).肿瘤EGFR表达可作为一种预后因素•EGFR表达与预后不良差相关•EGFR表达降低了临床疗效治疗有率低，增加了化疗耐药性有关肿瘤类型预后生存率转移危险因素引文结直肠癌差-增加Hemming(1992)肺癌(非小细胞肺癌)差差总生存率降低--增加Ohsaki(2000)Pavelic(1993)头颈部癌(头颈部鳞癌)差无病生存率降低总生存率降低-Grandis(1998)Maurizi(1996)EGFR阻断治疗的机理•EGFR几乎在所有的实体瘤中均有表达•EGFR参与细胞多种生物功能:–促进肿瘤细胞生长–帮助被放化疗损伤的肿瘤细胞修复和存活–在血管新生中发挥重要作用–在肿瘤的侵袭与转移中发挥关键作用•EGFR表达提示预后不良，生存率降低，转移增加MeyerhardtJA,MayerRJ.NEnglJMed.2005;352:476-487;VenookA.Oncologist.2005;10:250-261.存活（抗凋亡）基因转录启动细胞周期进程MYCMYCCyclinD1FOSJUNPPCyclinD1血管生成侵袭与转移放化疗抵抗增殖/成熟MAPKMEKRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATP13KpYpY配体EGFR——西妥昔单抗的作用靶点EGFR——酪胺酸激酶（TK）EGFT——TK抑制剂作用靶点pYEGFR：结直肠癌治疗的理想靶点BrunsCJ,etal.ClinCancerRes.2000;6:1936-1948.西妥昔单抗西妥昔单抗::多潜能的单克隆抗体多潜能的单克隆抗体对照组吉西他宾爱必妥爱必妥/吉西他宾VEGFIL-8CD31L3.6pl胰腺肿瘤•IL-8和CD31染色分析证实西妥昔单抗在血管生成中作用–CD31是内皮细胞标志并且通常用来衡量微血管密度–IL-8是参与血管生成的趋化因子伊立替康治疗失败后爱必妥单药治疗的疗效6.64.212%346Lenz,20046.91.511%111Cunningham,20046.41.49%57Saltz,2004Mediansurvival(months)TTP(months)有效率患者数参考文献爱必妥单药治疗复发转移性结直肠癌既往治疗次数有效率,n(%)[95%CI]中位生存期(月)[95%CI]Overall(N=346)40(11.6)[8.4-15.4]6.6[5.6-7.6]2(n=61)3(4.9)[1.0-13.7]5.8[4.5-9.0]3(n=90)11(12.2)[6.3-20.8]5.6[4.0-6.8]4(n=115)14(12.2)[6.8-19.6]6.6[4.5-7.9]5-9(n=80)12(15)[8.0-24.7]8.6[6.5-12.2]*AnalysisbasedonIRCassessment.LenzHJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2005.Abstract3536andposterpresentation.平均肿瘤体积(mm3)伊立替康治疗0102030405005001000150020002500治疗失败的老鼠被随机分入3组伊立替康爱必妥+伊立替康天数爱必妥在伊立替康基础上加用爱必妥能够逆转伊立替康耐药（人HT29结肠癌移植瘤）爱必妥能提高奥沙利铂的疗效并逆转其耐药（人结肠癌移植瘤）平均肿瘤体积(mm3)安慰剂爱必妥奥沙利铂爱必妥＋奥沙利铂天数051015202530354045050010001500200025003000Bars:+/-SEMPrewettM,etal.ClinCancerRes2002;8:994–1003;PrewettM,etal.AACR-NCI-EORTCconference,Nov2005.逆转伊立替康和奥沙利铂耐药329例在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3个月内出现疾病进展的转移性结直肠癌患者2:1随机a爱必妥n=111伊立替康+爱必妥n=218伊立替康+爱必妥n=56(50%)Crossoverondiseaseprogression爱必妥的“BOND”研究a：2:1的比例设计源于既往非随机II期临床研究结果（联合治疗组的疗效优于单药组）CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345.BOND研究结果——疗效Irinotecan+Erbitux(n=218)Erbitux(n=111)p-value总有效率,%(CR+PR)23[18–29]11[6–18]0.007疾病控制率,%(CR+PR+SD)56[49–62]32[24–42]<0.001中位TTP(月)4.11.5<0.0001Cunni...