11抗肿瘤药抗肿瘤药AntineoplasticAgentsAntineoplasticAgents22•恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。•我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人，发病率逐年上升。肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。33恶性肿瘤的治疗恶性肿瘤的治疗手术治疗手术治疗放射治疗放射治疗化学治疗（药物治疗）化学治疗（药物治疗）44肿瘤化疗里程碑1.1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端)2.1957年Amold合成了环磷酰胺,Duschinsky合成了氟尿嘧啶3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素55抗肿瘤药抗肿瘤药两大障碍两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大耐药性1.骨髓抑制2.胃肠道反应：恶心呕吐3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:不育,畸胎9.其他66分类：根据抗肿瘤作用机制干扰核酸生物合成:影响DNA结构与功能:干扰蛋白质合成与功能（抗有丝分裂）:调节激素平衡:抗代谢药烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,铂类,抗肿瘤植物药激素类77根据化学结构和来源根据化学结构和来源烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗生素：丝裂霉素、博来霉素等抗生素：丝裂霉素、博来霉素等植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等激素：肾上腺皮质激素、雌激素等激素：肾上腺皮质激素、雌激素等杂类：铂类配合物和酶等杂类：铂类配合物和酶等88第一节生物烷化剂第一节生物烷化剂第二节抗代谢药物第二节抗代谢药物第三节抗肿瘤天然药物第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物及其他抗肿瘤药物99向有机分子中的向有机分子中的CC、、NN、、OO原子上引入原子上引入烃基烃基的反应产物的反应产物烷基化反应烷基化反应。。烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。11、、CC－烷基化－烷基化CC－－H→CH→C－－RR22、、NN－烷基化－烷基化NN－－H→NH→N－－RR33、、OO－烷基化－烷基化OO－－H→OH→O－－RR第一节生物烷化剂第一节生物烷化剂1010定义：具有高度的化学活定义：具有高度的化学活性，在体内能形成性，在体内能形成缺电子缺电子中间体中间体，与，与生物大分子生物大分子中中亲核中心亲核中心（氨基、巯基、（氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等羟基、羧基、磷酸基等）共价结合，使其共价结合，使其结构与功结构与功能发生变异能发生变异，抑制细胞分，抑制细胞分裂，引起细胞死亡。裂，引起细胞死亡。生物烷化剂生物烷化剂1111药物药物药物体内形成生物大分子（DNA）药物形成缺电子中心（亲电性基团）富电子大分子共价结合DNA失活（烷化）致增长快的的细胞抑制、死亡抗癌作用毒副作用作用机制：直接作用于DNA的药物1212烷化剂分类烷化剂分类--化学结构化学结构氮芥类氮芥类乙撑亚胺类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类亚硝基脲类肼类等肼类等1313载体部分烷基化部分载体部分烷基化部分NCH2CH2ClCH2CH2ClRSCH2CH2ClCH2CH2ClNCH2CH2ClCH2CH2ClH一、氮芥类（双一、氮芥类（双ββ--氯乙胺）氯乙胺）芥子气（一）结构分类：P182载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；烷基化部分：抗肿瘤活性部分。1414盐酸氮芥稳定性水溶液中很不稳定氮芥在pH7以上的水溶液将分解失活注射剂的pH必须保持在3.0～5.0用药几分钟后就不再有活性形式1515SyntheticrouteofnitrogenmustardsSyntheticrouteofnitrogenmustardsNRCH2CH2ClCH2CH2ClSOCl2NRCH2CH2OHCH2CH2OH1616NCH2CH2ClCH2CH2ClRN+CH2CH2CH2ClRH2CN+CH2CH2CH2XRH2CX-NCH2CH2XCH2CH2ClR-Cl--Cl-Y-NCH2CH2XCH2CH2YR（二）作用机制（烷基化历程）NN上电子云密度高，烷化能力上电子云密度高，烷化能力，毒性，毒性结论：双分子亲核取代反应（SN2）属强烷化剂...
