药物结晶工艺开发与优化VIP专享VIP免费

药物结晶工艺的开发与优化报告人：刘岩博士副教授报告人：刘岩博士副教授华东理工大学药学院药物晶体工程实验室结晶过程结晶过程简介结晶过程结晶过程结晶：固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程简介结晶：固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程宏观形态晶习、粒度分离手段提纯结晶结晶分子组装晶型在医药行业中85%以上的生产过程中都含有结晶操作在医药行业中，85%以上的生产过程中都含有结晶操作。药物晶体工程药物晶体工程概述药物晶体工程药物晶体工程概述根据工艺目标进行顶层设计根据工艺目标进行顶层设计分离手段手性拆分提纯除杂过程强化操作方式态修饰形态修饰粒度分布晶体形貌堆积性质比表面积布分子组装特定晶型制备（介稳态）17:13结晶过程结晶过程研究方法结晶过程结晶过程研究方法目前晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法目前晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法1.晶体形态学研究目前，晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法。目前，晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法。晶体结构晶习同质多晶行为2.结晶热力学研究相平衡数据热力学模型溶解热（结晶热）3.结晶动力学研究成核模型晶体生长模型结晶过程模型4.结晶过程研究与工艺优化4.结晶过程研究与工艺优化成核、生长机理二次过程优化操作时间表5结晶工艺放大研究5.结晶工艺放大研究结晶器选型设计搅拌桨设计自动控制系统晶体结构晶体结构分子层次分子层次晶体结构晶体结构分子层次分子层次31313晶习：晶体的外部形态，内部构造在外部的具体反映。31晶体：原子，分子或离子在空间按一定规律周期性重复排列的固体。2晶胞：晶体结构中的最小重复单位；具体描述晶体结构的方式。1晶胞参数、晶胞中原子位置、晶系和所属空间群确定3晶体的结构就随之确定晶体结构晶体结构研究方法研究方法晶体结构晶体结构研究方法研究方法晶体结构测定的方法：晶体结构测定的方法：X-射线晶体学方法、电子晶体学方法、核磁共振方法X-射线晶体学方法可分为单晶法与粉末衍射法单晶法：通过培养单晶，利用单晶衍射解析晶体结构。粉末衍射法：利用粉末衍射数据，通过模拟提供晶体结构。同质多晶行为同质多晶行为分子层次分子层次同质多晶行为同质多晶行为分子层次分子层次多晶型现象（Polymorphism）物质在结晶时受周围生长环境的影响，出现两种或两种以上的晶体结构。构象型构型型配位型色多晶型构象型、构型型、配位型、色多晶型假多晶型物（Pseudopolymorphs）晶胞单位中包含着一定比率的一种或多种溶剂分子的结晶体。水合物（hydrate）溶剂化物（solvate）晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质在一定的温度和压力下当两种晶型发生转变时在定的温度和压力下，当两种晶型发生转变时，吉布斯自由能之差为决定性因素。若多晶型物A与B，A可转化为B，其熔点分别为Tm,A、Tm,B当TT时A转变为B的总焓变ΔH当T=Tm,A时，A转变为B的总焓变ΔH0m,βT=-+()dHHHCCTΔH和ΔH分别为AB的熔化焓m,α0m,αm,βp,LP,βT-+()dHHHCCTΔHm,A和ΔHm,B分别为A,B的熔化焓；Cp,L为液态A的等压热容；Cp,B为晶型B的等压热容晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质转晶过程的总熵变：mβTβΔΔdHHTm,βm,αTm,βm,α0p,LP,βTm,αm,βΔΔdΔ=-+(-)HHTSCCTTT转晶过程的的吉布斯自由能变：转晶过程的的吉布斯自由能变00m0Δ=Δ-ΔGHTS00m,0晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质互变体系，图a）在某一个温度和压力范围内，一种晶型具有较小的自由能，在另一个温度和压力范围内，另一种晶型具有较小的自由能。T为转晶温度；TT分别为晶型A与B的熔点Tt为转晶温度；Tm,A，Tm,B分别为晶型A与B的熔点ΔHt,B→A为转晶焓变；ΔHf,A、ΔHf,B、分别为A与B的熔融焓当TTt时，GA>GB，当t时，GAGB，B晶型相比于A晶型为该温度压力下的热力学稳定晶型。晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质单变体系，图b）单变体系，图）晶体熔...