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2主要内容一、BE实验设计与操作案例分析二、原料药工艺研究案例分析三、杂质研究与案例分析四、新药非临床药代动力学研究案例分析五、答疑3一、BE实验设计与操作案例分析（王鹏业务协调部）1.取样点设计*取样点是保证PK参数计算的合理性、试验结果可靠性的基础。*取样点的设计应尽可能全面、准确描述血药浓度变化情况。取样点设计的原则？4一、BE实验设计与操作案例分析指导原则•吸收相：2-3点•平衡相：至少3个点•避免第1个点为Cmax5一、BE实验设计与操作案例分析01234560246867一、BE实验设计与操作案例分析2、清洗期指导原则：7个T1/2,避免对下一周期影响8一、BE实验设计与操作案例分析•案例：半衰期40小时，双交叉试验的清洗期仅1周。而用药前的取血点的血样未测定。9一、BE实验设计与操作案例分析3、给药方法•咀嚼片•吸入制剂与说明书中给药方法一致10一、BE实验设计与操作案例分析4、复方制剂*应证实每一个有效成分生物等效*应尽量兼顾各个成分的特点药代（取样点）、分析方法、生物样本类型、采血量……..11一、BE实验设计与操作案例分析试验样品的要求•生产单位•处方工艺•大生产规模的1/10或100万片/粒•提供给试验机构的样品量：除满足试验需要外，尚应提供全检需要量5倍的量用于留存作为保留样品•剩余样品（保留样品）由试验机构保管12二、原料药工艺研究案例分析（张震化药药学二部）•原料药生产工艺研究的目的为制剂生产提供质量符合要求的原料药。•该原料药特征：•（1）质量稳定；•（2）批间质量一致；•（3）符合质量标准；•（4）特定属性（粒度、晶型）满足要求。1314二、原料药工艺研究案例分析•给我们的启示：原料药供应商制剂生产厂家15二、原料药工艺研究案例分析•1、工艺路线的确定考虑因素：•（1）工业化生产的可能性和可行性•（2）成本（合成策略、路线长短、收率等）•（3）环保和劳保16二、原料药工艺研究案例分析•2、起始原料的选择*工艺路线太短，由起始原料引入杂质的风险越高*评价起始原料合理性的基本考虑•工艺杂质是质控评价的一项重要内容•评价需要足够长的工艺来了解工艺杂质的来源、结构、性质，及其纯化和质控方法合理性•起始原料对终产品质量的影响杂质谱17二、原料药工艺研究案例分析•3、关键工艺步骤和参数的界定•关键工艺步骤和参数的界定的问题关键质量属性：如杂质、粒度、晶型、无菌关键工艺：影响关键质量属性的工艺关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围18二、原料药工艺研究案例分析•4、生产工艺放大与验证•工艺放大不是反应容量简单几何放大•由于生产批量的放大，通常会带来以下几个方面的问题：1、参数控制超出设定限定2、物料浓度和反应条件不均匀副反应发生3、操作时间延长副产物增加*工艺放大会造成产品质量的变化，导致临床试验样品和大生产样品质量差异192021二、原料药工艺研究案例分析•5、工艺杂质的研究与控制•多数情况下，通过工艺优化降低杂质水平，比进行杂质安全性评估要更容易一些•降低杂质水平的两条途径减少杂质的生成提高分离纯化方法的选择性22三、杂质研究与案例分析•存在主要问题和差距*杂质谱未分析或分析不到位；*杂质分析检查方法缺乏针对性；*杂质限度的确定依据不足；*忽视杂质研究与其他研究工作联系；………2324三、杂质研究与案例分析•杂质谱分析*可能存在的杂质&原料药生产过程中可能引入的工艺杂质&原料药贮存过程中可能产生的降解产物&制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物25三、杂质研究与案例分析仿制药杂质研究的特点&参考信息：被仿制药品的相关信息——质量标准、实测结果、文献资料等&目标：杂质水平不超过被仿品&重点：杂质对比研究&前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到论证26三、杂质研究与案例分析•杂质对比研究采用相同的经充分验证的分析方法对研制产品和已上市产品进行杂质对比考察。杂质种类新杂质？杂质含量是否超过被仿品？27三、杂质研究与案例分析•杂质对比研究结果分析（1）杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品。——达到了研究目标28•（2）杂质谱与被仿品一致或杂质种类...