第三章外周神经系统药物第三章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugsperipheralnervoussystemdrugs人民卫生出版社人民卫生出版社第三章外周神经系统药物组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists抗胆碱药anticholinergicdrugs拟胆碱药cholinergicdrugs传出神经运动神经—骨骼肌植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体传出神经系统递质去甲肾上腺素(NA)乙酰胆碱(Ach)递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。第一节拟胆碱药第一节拟胆碱药cholinergicdrugscholinergicdrugs简介•一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物•按其作用环节和机制的不同，可分为：–胆碱受体激动剂–乙酰胆碱酯酶抑制剂HOOHNH2O丝氨酸脱羧酶HONH2胆碱N-甲基转移酶HON+(CH3)3胆碱乙酰基转移酶ON+(CH3)3H3CO乙酰胆碱的生物合成途径一、胆碱受体激动剂•M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。•N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。•胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂•临床使用的是M受体激动剂。–胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物；–生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。毒蕈碱muscarine烟碱nicotineOH3CHON+CH3CH3CH3NNCH31.胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留N+(CH3)3Cl-OOH2NN+(CH3)3Cl-CH3OOH3CH3COONCH3CH3CH3N+(CH3)3Cl-CH3OOH2N乙酰胆碱结构改造•ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。•ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。•ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。OOCH3N+(CH3)3胆碱酯类M受体激动剂的构效关系H3COONCH3CH3CH3以两个碳原子长度为最好被乙基或苯基取代活性下降若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用带正电荷的氮是活性必需的，若以P+(CH3)3、As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)3代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基为抗胆碱活性氨甲酰基取代使酯键稳定•选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。•对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。•不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。•临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。代表药物：氯贝胆碱N+(CH3)3Cl-CH3OOH2N2.生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药OCH3H3CONNOH3CHON+CH3CH3CH3NOCH3OCH3代表药物：毛果芸香碱•叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。•具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。•临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。OCH3H3CONN毛果芸香碱的稳定性•内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。•在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。OCH3H3CONNHOCH3H3CONNNa+O-OHOCH3H3CNN毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱差向异构化NaOH,H2O毛果芸香碱的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效OROR'OCH3H3CNNOCH3H3CONNN3.选择性M受体亚型激动剂•西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症•呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病OSNCH3NNSNOCH3CH3二、乙酰胆碱酯酶抑制剂•胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。•抑...
