FDA的清洁工艺验证指南欧盟的附录15中国的验证与确认PDA的清洁验证指南（TR29，TR70）APIC的清洁验证指南（2014）清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶段。24/12/2624/12/266工艺设计阶段a.确定清洁方法b.开发清洁验证的分析方法c.开发清洁验证的取样方法清洁验证实施实施清洁验证，确认清洁程序能够满足要求持续工艺验证阶段a.清洁程序的监控和趋势分析b.再验证和后续确认清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。你不可能通过验证，让一个不合理的程序合理化，你只可能通过验证，去证明一个程序是合理的。清洁验证失败，往往并不是清洁验证执行的失败，而是来源于清洁程序设计的不合理，分析方法的错误或者取样方法的错误。24/12/26在清洁验证的设计阶段，需要完成三件工作：清洁程序的开发清洁验证分析方法的确认清洁验证取样方法的确认24/12/26清洁程序的开发，通常也是在研发阶段，和产品工艺的开发共同完成的，它通常至少会分为两个阶段：24/12/26第一阶段：实验室开发阶段在实验室开发阶段，通常是由研发人员，基于产品的性质，来确定初步的产品清洁方法，基本原则是•优先考虑不使用清洁剂进行清洗•优先考虑使用工艺步骤中的溶剂做为清洁剂•优先考虑能被后续工艺清除的清洁剂进行清洗•优先考虑除去方法简单的清洁剂进行清洗24/12/26第一阶段：实验室开发阶段在这个阶段，还需要确认的是清洁对象是什么？（对于多组分成分的原料药）24/12/26清洁对象的确定原则：•残留的多种化合物，哪种最难去除•是否有潜在的高污染物（毒性，致敏性等），如氰化物•所选择的残留物是否可以被检测到？24/12/26第二阶段：清洁程序的确定阶段有时，也称为清洁确认。在该阶段，确认清洁程序的各个主要参数。例如：清洗时的压力，使用清洁剂的量，清洁时间等。如果一个步骤，不能达到清洁效果，可以考虑多个步骤的组合来达到清洁效果。问题:1.人工清洁程序如何开发？开发时需要做哪些工作？24/12/26第二阶段：清洁程序的确定阶段通常会在研发的中试批或者工艺确认批进行。清洁确认时可以将设备反复清洁至清洁。24/12/26清洁规程的要求24/12/26手工清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程24/12/26参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。24/12/26清洁规程的要点1、拆卸方法2、预洗/检查要求3、清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）24/12/26清洁规程的要点5、装配：按说明书、示意图要求装配6、干燥：明确方式和参数7、检查：符合设定标准，包括目检8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。24/12/26清洁验证的分析方法的要求：•清洁验证的分析方法可以检测出主残留物•清洁验证的分析方法具有专属性问题：1.清洁验证的分析方法需要验证么？2.清洁验证的分析方法如果用药典方法，还需要进行分析方法验证么？24/12/26清洁验证的常用的分析方法•HPLC•GC•UV•TOC仅仅是定性检测的方法，已经越来越不被一些检查员所接受。所以，在开发清洁验证的分析方法时，应尽量选择定量的方法来判定。注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用问题：清洁验证中，选择目测方法进行，目测需要验证么？24/12/26•清洁验证取样方法的开发解决两个问题：•1.怎么取样？•2.取哪里？24/12/26•这个阶段，通常也是在中试或者工艺确认批时进行24/12/26清洁验证的取样方法：•棉签擦拭•淋洗水24/12/26采用棉签擦拭法是最常用的办法，棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。使用棉签擦拭法取样时需要考虑到：•取样棉签对于检验结果的影响，尽量选用专...
