中国科学:化学2013年第43卷第1期:35~48SCIENTIASINICAChimicawww.scichina.comchem.scichina.com《中国科学》杂志社SCIENCECHINAPRESS自然科学基金项目进展专栏评述蛋白质翻译后脂修饰的结构和功能分析:靶向细胞脂信号钟鸿英*,杨光富*华中师范大学化学学院;教育部农药与化学生物学重点实验室,武汉430079*通讯作者,E-mail:hyzhong@mail.ccnu.edu.cn;gfyang@mail.ccnu.edu.cn收稿日期:2012-07-02;接收日期:2012-07-30;网络版发表日期:2012-09-04doi:10.1360/032012-361摘要蛋白质翻译后脂修饰是指蛋白质在核糖体合成后与疏水脂质分子的共价结合.在已知共价化学修饰中,脂质分子独特的物理化学性质赋予了蛋白质特殊的结构和功能,并极大地影响蛋白质的膜锚定能力、转运和定位途径、信号转导以及蛋白质相互作用等.多样化的脂质结构和结合方式决定了脂修饰蛋白功能的复杂性,这些脂修饰蛋白与其他已知或未知修饰蛋白一起,在细胞多层次交叉调控信号转导通路中互相影响,协同作用,从而实现对生理活动的精细调控.开展蛋白质翻译后脂修饰结构与功能分析是揭示微生物感染、免疫调节、肿瘤发生发展等机制的重要途径,对发现和筛选疾病标志物以及挖掘新型药物靶标具有重要意义.关键词蛋白质脂质翻译后脂修饰结构功能1引言真核细胞与原核细胞的显著结构区别在于其发达的膜系统.除质膜、核膜外,真核细胞的内膜系统将细胞质分隔成不同功能区域,形成具有不同膜结构的各种亚细胞器包括内质网、高尔基体、线粒体等,从而实现不同层次生化反应的时空调控,保证各种生理活动有条不紊地正常进行[1].强疏水性脂质小分子与蛋白质的共价结合对真核细胞具有特别的意义,这种修饰明显增强蛋白质与膜的亲和性,因此其激活与去激活直接影响蛋白质在膜不同微区的锚定、不同亚细胞器之间的转运以及信号转导.脂修饰蛋白广泛存在于细胞不同区域,到目前为止,利用现代分析技术在细胞膜、细胞质、细胞核、细胞骨架,甚至胞外基质中均检测到了与脂质共价结合的蛋白[2~7].脂质是广泛存在于生物体的一大类活性分子,主要包括脂肪酸、甘油酯、甘油磷脂、鞘脂、固醇脂、孕烯醇酮脂、糖脂、多聚乙烯等八种类型[8].不同结构的脂质以不同的方式参与细胞重要信号转导通路的调控,影响细胞中能量的转换和运输、信息的识别与传递、以及细胞的发育与分化等.尽管目前已经证实有1000多种结构各异的脂质存在于生物体中,但是其结合状态大部分未知.现有分析技术仅检测到了极少部分与蛋白质结合的脂质,其中脂肪酸、异戊烯类脂质、胆固醇以及糖基磷脂酰肌醇(GPI)是四类常见的可与蛋白共价结合的脂质分子[9],表1和图1列出了这些脂质分子的结构、与蛋白质的结合方式、稳定性、修饰位点和修饰酶,这四种脂质分子与蛋白质的共价结合主要有N–,S–,和O–三种连接方式.N–连接主要发生在N–末端甘氨酸残基,这种脂修饰由特异性豆蔻转移酶(N-myristoyltransferase,NMT)催化完成,豆蔻酸、月桂酸以及其他具有相似钟鸿英等:蛋白质翻译后脂修饰的结构和功能分析:靶向细胞脂信号36表1典型蛋白质翻译后脂修饰连接方式共价键类型脂质类型修饰位点修饰酶N–连接稳定酰胺键(不可逆)脂肪酸(豆蔻酸、月桂酸等)N–端甘氨酸NMTN–端半胱氨酸HhatGPIC–端游离羧基GPI-转氨酶S–连接不稳定硫酯键(可逆)脂肪酸(棕榈酸、豆蔻酸、硬脂酸、花生四烯酸等)半胱氨酸PATs稳定硫醚键(不可逆)异戊烯类脂质(法尼烯、牻牛儿酰牻牛儿烯)FTaseGGTase-IGGTase-IIO–连接较稳定醚氧键(不可逆)脂肪酸(棕榈酸、油酸等)丝氨酸、苏氨酸Porcn(MBOATs)胆固醇C-端游离羧基HHAT(MBOATs)图1典型蛋白质翻译后脂修饰的结构特征.(a)N–连接豆蔻修饰;(b)N–连接棕榈化修饰;(c)N–连接GPI修饰;(d)S–连接棕榈化修饰;(e)S–连接法尼基修饰;(f)S–连接牻牛儿酰牻牛儿烯修饰;(g)O–连接胆固醇修饰;(h)O–连接棕榈油酸脂链长度的脂肪酸都可发生此类修饰[10].N-豆蔻修饰是研究得相对较为清楚的一种翻译后脂修饰,大约5%真核细胞蛋白在核糖体合成过程中会发生这种修饰.当新生蛋白的起始蛋氨酸在氨肽酶作用下被切除后,这些长链脂肪酸就与新生的甘氨酸末端氨基发生不可逆共价结合,形成稳定的酰胺键.棕榈酸中国科学:化学2...
