项目名称：中枢神经损伤修复与功能重建中胶质细胞的作用及意义首席科学家：段树民浙江大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部浙江省科技厅二、预期目标本项目的总体目标：围绕胶质细胞在神经损伤、再生修复与功能重建中的作用这一关键问题，从分子、细胞、环路、功能多层次开展研究，揭示神经元存活、神经发生、轴突再生、环路重建等神经再生与修复关键环节的机制，阐明胶质环境的作用和调控规律，明确神经元－胶质细胞－血管单元的协同作用机制，寻求治疗神经损伤、促进修复与功能重建的新策略。为理解神经与胶质细胞相互作用提供新的理论基础，并为临床治疗神经损伤提供前瞻性思路。五年预期目标:1）深入认识神经损伤诱导的胶质反应的分子机制，明确胶质细胞溶酶体胞吐机制及其在神经损伤修复中的作用，鉴定出特异胶质细胞分泌的2－3种新分子并明确其功能。2）明确zlingo-1、Celsr3等分子在轴突代偿、再生、导向和髓鞘再建中的作用的机制，揭示脊髓运动神经元的轴突再生机制及胶质细胞和介导细胞的作用，鉴定2－3种源自少突胶质细胞能够促进轴突再生与髓鞘修复的新调控因子。3）深入认识胶质细胞细胞周期调控、胶质细胞代谢活动和MicroRNAs在神经保护和损伤修复中的作用，阐明组胺对胶质细胞活化与功能的调节机制。明确2－3种针对胶质细胞作用、促进神经保护与修复的新标靶。4）深入认识nNOS亚细胞定位对神经元命运的影响，明确放射状胶质细胞在神经发生中的作用，揭示神经损伤引起的内环境变化影响神经干细胞定向分化及存活的机制，力争建立将损伤区增生的星型胶质细胞重编程分化为神经元技术体系。5）阐明损伤后新建立的功能区血管神经单元结构与功能改变的有效性证据与分子机制；明确脊髓损伤后神经根移位改善其介导的生物学效应的机制。建立多模式影像学等技术，并运用于活体实时检测神经修复过程。力争建立通过干预受损神经环路，实现神经回路桥接和功能重建的技术。6）取得一批具有重要国际影响的原创性成果，在国际重要学术刊物（影响因子5以上）发表高水平论文40篇以上。7）力争获得具有临床应用前景的研究结果，获得10项以上国家发明专利，为研制治疗神经损伤的新药创造条件。力争有1-2个创新药物展开临床前研究。8)力争培养若干名长江学者、国家杰出青年等优秀青年学者、培养一批优秀的博士与硕士研究生。打造一支具有国际竞争力研究队伍。9）建立国际先进的神经损伤修复与功能重建基础研究平台。三、研究方案学术思路与技术途径中枢神经损伤修复是当今神经科学最重要的研究领域之一，也是难点之一。目前的工作主要集中在对神经元本身的研究，虽然取得较大进展，但对一些关键环节的了解仍然有限。由于相关基础研究的局限，限制了临床治疗手段，迫切需要从新的角度探索并实现突破，从而为寻找新的治疗策略提供基础。国内外越来越多的证据提示，中枢神经系统的损伤，不仅仅仅涉及神经元，还有胶质细胞、血管等细胞与组织。因此神经的修复与功能重建必须运用整体的观念系统考虑胶质细胞反应、血管新生和功能调制等综合因素。损伤后神经元的存活、新生、再生、环路重建主要取决于局部微环境环境改变。因此，神经元－胶质细胞－血管单元的协调、共生是有效修复与功能重建的基础。为此，本项目设立了紧密联系又各有侧重的五个课题组：1、神经损伤中胶质细胞作用及调控机制：主要研究神经损伤修复过程中胶质细胞的反应和胶质细胞对神经元作用的分子机制，着重探索神经元－胶质细胞相互作用的基础。2、轴突再生与髓鞘修复：聚焦神经再生的最关键环节―轴突再生，探讨影响轴突生长的内在与外在因素，并综合考量少突胶质细胞与嗅鞘细胞在髓鞘修复中作用的分子机制。3、神经保护干预的新标靶研究：主要针对神经损伤后的第一要务，即保护神经促进存活。重点研究胶质细胞和神经元特异分子标靶，设计既能针对性（胶质细胞出现的问题）地保护，又最大限度地避免（对神经元的）非特异的副作用4、神经干细胞分化与神经损伤后的环路重建：主要研究神经细胞分化、存活、迁移及与局部环路整合，克服神经干细胞治疗的瓶颈，并探索将损伤导致的胶质疤痕细胞转化成神经元的可能性。5、...
