书中国生物工程杂志ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１０，３０（９）：１２４１２９檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪殏殏殏殏专稿基因治疗２０年毛建平（军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京１００８５０）摘要１９９０年９月１４日美国ＮＩＨ临床中心首次采用基因治疗成功治愈腺苷脱氨酶（ＡＤＡ）基因缺陷而患重度联合免疫缺损和免疫系统功能低下疾患，至今已整整２０年。其发展迅速，从单纯的重组技术导入基因ＤＮＡ发展到了涵盖ＤＮＡ和ＲＮＡ两个干预水平，和基因上调（如基因增补、矫正、置换等）及下调（基因失活）的两大策略。近年来的进展使得基因治疗登入Ｓｃｉｅｎｃｅ杂志２００９年度十大科学进展。我国在基因治疗领域诞生了第一个上市药物，有１０多个制剂处于临床前或临床研究阶段。基因治疗在遗传病治疗中具备巨大潜力，已经成为当代生命科学中最有前景的研究方向之一。关键词基因治疗ＤＮＡＲＮＡ转染载体反义技术中图分类号Ｑ７８９收稿日期：２０１００９０５修回日期：２０１００９１２国家科技重大专项（２００８ＺＸＪ０９００１０１４）、国家自然基金（８１０７２５６５）资助项目电子信箱：ｍａｏｊｐ９９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ１９０１年设立诺贝尔奖以来，在生理学和医学奖中涉及基因的科学发现有：１９４６年Ｘ射线与基因突变，１９５８年基因控制生化反应，１９８３年发现跳跃基因，１９８９年发现原癌基因，１９９３年发现断裂基因，２００２年细胞死亡与基因调节，２００６年发现ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉ）控制基因信息流机制，２００７年对基因的靶向技术，２００９年发现端粒与端粒酶从基因角度诠释了衰老癌变的内因。进入２１世纪以来，人类与基因的关系越来越密切，基因一词出现的频率越来越高，人们对基因一词越来越熟悉，基因也越来越受到人们的追捧。从１９８９年发现疾病相关基因———癌基因，到２００６年实现技术上基因干扰以及２００７年基因靶向技术，凸显了人类疾病中对疾病基因干预治疗在生物医学领域和临床研究应用的重大意义。２００９年Ｓｃｉｅｎｃｅ杂志公布的年度十大科学进展中，基因治疗位列其中，其在遗传病治疗中具备的巨大潜力得到了肯定［１］。基因治疗已经成为当代生命科学中最有前景的研究方向之一。１基因治疗的起源和历史基因治疗，是通过基因水平的改变来治疗疾病的方法。传统上指插入一段功能基因纠正细胞错误功能。基因治疗思路最早见于１９６３年ＪｏｓｈｕａＬｅｄｅｒｂｅｒｇ的描述：“我们可以参与…改变染色体和片段，最大限度运用分子生物学方法可以直接控制人染色体核酸序列，与识别、选择和所需基因的整合，…只是一个时间问题…多核苷酸序列可以用化学方法加载于病毒ＤＮＡ”［２］。１９７０年Ｆｒｉｅｄｍａｎｎ和Ｒｏｂｌｉｎ在《约克时报》首次提到基因治疗，１９７２年他们在Ｓｃｉｅｎｃｅ提出人类遗传疾病的基因治疗（Ｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ）概念，他们引用了ＲｏｇｅｒｓＳ关于来自外源的“好的”基因替换遗传病人缺陷基因的假说［２］。１９７７年Ｐａｔｅｒｓｏｎ等首先在无细胞体系中用单链ＤＮＡ与基因ＲＮＡ互补结合抑制基因转录，随后Ｚａｍｅｃｎｉｋ和Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ使用１３个核苷酸的单链ＤＮＡ反义抑制肉瘤病毒Ｒｏｕｓｓａｒｃｏｍａｖｉｒｕｓ的复制，开创了干预和抑制基因表达的基因核酸药物研究方向［３］。１９８３年，德克萨斯州休斯敦市Ｂａｙｌｏｒ医学院的研２０１０，３０（９）毛建平：基因治疗２０年究人员提出采用基因疗法治疗莱施奈恩二氏综合症（ＬｅｓｃｈＮｙｈａｎ，次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的遗传缺陷ＨＧＰＲＴ完全缺失），将编码酶的正常基因注射到细胞中，基因复制后把细胞回注到ＬｅｓｃｈＮｙｈａｎ综合症患者体内，这些细胞可以纠正这些患者体内存在的遗传缺陷，从而治愈疾病。得益于ＤＮＡ重组技术的发展，短短３０年第一例转入基因治疗就已经运用［３］。Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等运用逆转录病毒将新霉素抗性基因转入来自５个患者的转移淋巴瘤细胞，体外培养增殖以后回输到相应患者，...
