抗真菌药的分类及临床应用戴振国,徐文泉,董华军(山东省文登整骨医院,山东文登264400)中图分类号:R978.5文献标识码:B文章编号:1008-1070(2007)02-0058-04真菌感染可分为浅表感染和深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌和小孢霉菌等引起的头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等;后者主要由真菌引起的深部组织和内脏器官感染,如肺、胃肠道、泌尿道等感染,严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染可分为两大类:①由致病性真菌所致的组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等,多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用的药物基本相同。深部真菌感染多为念珠菌(70%～80%)和隐球菌所传播,侵犯内脏器官和血液系统。其发病率虽较浅表感染低,但危害性大、死亡率高。近年来,随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、内镜检查的广泛应用以及心脏、器官移植等深部大手术的广泛开展,条件致病性深部真菌感染的发生率日益增多。但传统的抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素和灰黄霉素等因疗效差或毒性大,已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌药物的研究和开发。故抗真菌药现已成为国内外研制的热点并有了长足的发展,尤其三唑类和烯丙胺类合成抗真菌药自20世纪80年代问世以来,近年来又有了突破性进展,并成为抗真菌药开发研究的热点。1分类及评价根据抗真菌药的化学结构特点,可分为以下4类。1.1多烯大环内酯类抗真菌抗生素三烯类:变曲霉素;四烯类:制霉菌素、匹马霉素、金褐霉素;五烯类:制霉色菌素、喷他霉素、戊霉素;六烯类:恩多霉素;七烯类:两性霉素B、两性霉素B脂质体、曲古霉素、克念菌素、杀念珠菌素、美帕曲星、帕曲星。目前,国内外研究和应用的多为七烯类(抗菌作用较其他多烯类强)抗真菌药,如两性霉素B抗真菌谱广、抗菌活性强,是治疗深部真菌感染最有效的药物,但因毒性大而限制了其应用。近年来研制的两性霉素B脂质体,既保持了原来的高度抗菌活性,又降低了毒性,是一类很有临床应用前景的抗真菌药新剂型。脂质体是一种有多种功能的定向药物载体,具有类细胞结构,进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物的体内分布,提高药物治疗指数,减少药物的治疗量和毒性,是一种新型的药物载体。1.2唑类(azole)抗真菌药咪唑类:克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑;三唑类:氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450的亲和力低,对肝药物代谢酶影响小,与其他药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,是目前国内外开发研究的热点。1.3烯丙胺类抗真菌药萘替芬、特比萘芬、布特萘芬。烯丙胺类抗真菌药是近年来研制的真菌角鲨烯环氧化酶抑制剂,具有抗真菌谱广、杀菌作用强、毒性小,与其他药物相互作用小等特点。1.4其他类核酸抑制剂:氟胞嘧啶可选择性抑制真菌核酸和蛋白质的合成,体内分布广,可透过血-脑脊液屏障(脑脊液中浓度可达血药浓度的60%～90%),适用于治疗念珠菌属心内膜炎、隐球菌属脑膜炎、念珠菌属或隐球菌属所致败血症、肺部感染和尿路感染等。但单用本品易致真菌产生耐药性[1]。细胞壁抑制剂:尼可霉素Z(nikkomycinZ)通过抑制几丁质合成酶而阻碍真菌细胞壁的合成。对富含几丁质合成酶的真菌抗菌活性强,抗真菌谱窄,与唑类抗真菌药联用有协同或相加作用。2治疗研究进展目前,国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要85(总138)《中国医刊》2007年第42卷第2期·药物与临床·集中在甾醇14α2去甲基化酶抑制剂(三唑类抗真菌药)和真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领域。在三唑类抗真菌药物的研制中,主要是对氟康唑和伊曲康唑进行大量的结构修饰研究,合成了数万计的三唑类新化合物,从中筛选出多个广谱、高效、低毒的药物进入临床研究。其中,伏立康唑已被美国FDA批准用于临床,其他进入临床和临床前研究的三唑类抗真菌药还有普沙康唑和拉夫康唑等[2]。伏立康唑...
