上皮间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用VIP免费

中国肿瘤生物治疗杂志http://www.biother.orgChinJCancerBiother,Oct.2009,Vol.16,No.5DOI:10.3872/j.issn.10072385X.2009.05.025·综述·上皮间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用Mechanismofepithelial2mesenchymaltransitionanditsroleintumormetastasis陆虹综述;马俐君3审阅(上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科,上海200127)[摘要]上皮细胞间质转化(epithelial2mesenchymaltransition,EMT)是具有极性的上皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程,它存在于人体多个生理和病理过程中。EMT与肿瘤细胞的侵袭和转移有着密切的关系。E2钙黏蛋白(E2cadherin,E2cad)用于维持正常细胞间连接的稳定性,其表达水平与EMT的发生以及肿瘤的侵袭能力呈负相关,是EMT的关键分子。转录因子如锌指蛋白Snaill、SIP1等可下调E2cad的表达而促进EMT;Slug、Twist也可诱导EMT的发生。多种生长因子如HGF、TGF2β等可通过细胞内多个不同信号转导途径调控EMT的发生,促进肿瘤的转移。细胞外基质(ECM)对EMT的发生起着重要的作用,整合素介导的细胞与基质之间的黏附作用改变可引起EMT,基质金属蛋白酶(MMPs)通过影响ECM诱导EMT的发生。不同的MicroRNA如microRNA210b或microRNA2200对EMT发生有促进或抑制作用。发生EMT的肿瘤细胞可获得某些类似于干细胞的能力如自我更新等,而胚胎干细胞在分化时伴有类似EMT过程的分子生物学事件。EMT的分子生物学过程、信号转导通路还有待更深入地研究完善。[关键词]上皮细胞间质转化(EMT);肿瘤侵袭;肿瘤转移;分子机制[中图分类号]R730.2[文献标志码]A[文章编号]10072385X(2009)0420541205[作者简介]陆虹(19752),男,上海市人,硕士,主要从事恶性肿瘤的基础与临床研究工作,E2mail:luhongmin@21cn.com3通信作者(Correspondingauthor)。E2mail:ljma5@yahoo.com上皮间质转化(epithelial2mesenchymaltransition,EMT)是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质细胞转化的现象,上皮细胞表型的缺失及间质特性的获得是其主要特征。EMT最早发现于发育生物学,细胞实验[1]发现,上皮细胞会暂时丧失它们的细胞极性,并且表现出具有移行能力的间质细胞特征,正式提出EMT的概念。以后的研究[2]证实,EMT是多细胞生物胚胎发生过程中的基础过程,参与胚胎发育、组织重建、创伤愈合,心瓣膜和颅面结构以及肌肉骨骼系统的形成。EMT也存在于多种慢性疾病(如肾纤维化)的发病以及肿瘤的浸润转移过程中[3]。细胞间的黏附作用是建立和维持组织细胞正常形态和功能的基础,其异常将导致细胞的堆积、去分化,甚至侵袭和转移,即形成恶性肿瘤。在实体肿瘤中,肿瘤中央的细胞呈现上皮表型,而周围的细胞常分散呈现间质细胞表型,这些细胞有较强的运动能力,可浸润和转移。一旦这些细胞转移到淋巴结则重新呈现上皮表型,即所谓上皮间质转化和间质上皮转化。在临床上可见某些肿瘤同时含有上皮和间质成分,不同情况下分别称为“肉瘤样癌”或“癌肉瘤”。由于上皮和间质组织多掺杂在一起,并有移行过渡区,因此有人认为肉瘤样成分是由上皮癌组织化生而来。而且随着免疫组化和电镜技术的开展,发现在肉瘤样组织中常见有上皮标记,电镜观察也证实肉瘤样间质中确实存在角质颗粒、张力原纤维、桥粒和前黑素颗粒等上皮标记物[3]。这种表型的转换允许肿瘤细胞摆脱细胞2细胞间连接,而表现得更具侵袭性。很明显,EMT在肿瘤细胞的转移中起着重要作用,因而成为肿瘤研究中的一个热点。本文就EMT的发生机制及其在肿瘤转移过程中的作用研究现状加以综述。1EMT的概念EMT是具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的细胞的过程。该过程包括细胞形态学的改变及基因型的改变,具体包括:(1)细胞黏附分子(如E2钙黏蛋白)表达减少,导致立方上皮细胞失去细胞间相互作用;(2)立方上皮细胞的细胞角蛋白结构改变,外形演变为纺锤形纤维细胞形态;(3)获得了纤维原细胞或间质细胞的“特性”,如波形蛋白、骨桥蛋白、Snail、Ⅰ型胶原酶及其他间质蛋白表达的上调。在基础研究中,这些蛋白常用作发生EMT的标志,细胞获得较强的侵袭和移动能力。但是有时EMT过程仅在功能上有所改变,形态上可能毫无异常[2]。2EMT发生...