内质网应激与动脉粥样硬化VIP免费

�综述�基金项目:国家自然科学基金(30630031,30821001,30801251);国家重点基础研究计划(2006CB503807);教育部博士点基金(20070001702,20070001770);北京市自然科学基金(7072082)作者简介:丁�晶,女,博士生,研究方向为心肺血管疾病,电子信箱DingJingvv@126.com。通讯作者:杜军保,男,主任医师,教授,博士学位,博士生导师,长江学者特聘教授,电子信箱junbaodu1@126.com。内质网应激与动脉粥样硬化丁�晶1,2,曾超美2,杜军保1(1.北京大学第一医院儿科,北京100034;2.北京大学人民医院儿科,北京100044)��摘要:内质网应激是继核应激、线粒体应激后人们发现的又一种亚细胞器水平上的应激。内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞在动脉粥样硬化形成过程中起重要作用。内质网应激通过调控以上3种细胞的炎性反应、脂质代谢和细胞凋亡过程而参与动脉粥样硬化的发生和发展。实用儿科临床杂志,2010,25(13):1013-1016关键词:内质网应激;未折叠蛋白反应;信号通路;动脉粥样硬化;内皮细胞;巨噬细胞;平滑肌细胞中图分类号:R725.4���文献标识码:A���文章编号:1003-515X(2010)13-1013-04EndoplasmicReticulumStressandAtherosclerosisDINGJing1,2,ZENGChao-mei2,DUJun-bao1(1.DepartmentofPediatrics,PekingUniversityFirstHospita,lBeijing100034,China;2.DepartmentofPediatrics,PekingUniversityPeoplesHospita,lBeijing100044,China)Abstract:Endoplasmicreticulumstressisanotherkindofsub-celllevelstresswhichisdiscoveredafternuclearstressandmitochond�rialstress.Endothelialcells,macrophagesandsmoothmusclecellsplaymiportantrolesintheformationofatherosclerosis.Endoplasmicreticu�lumstressparticipatetheoccurrenceanddevelopmentofatherosclerosisbyregulatingtheinflammatoryresponse,lipidmetabolismandapopto�sisoftheabovecells.JApplClinPediatr,2010,25(13):1013-1016Keywords:endoplasmicreticulumstress;unfoldedproteinresponse;signalingpathway;atherosclerosis;endothelialcel;lmacrophage;smoothmusclecell��内质网是重要的细胞器之一,由膜围成管状或扁平囊状的结构,互相连通成网,构成细胞质中的扁平囊状系统[1]。所有的蛋白在翻译时或翻译后均被转移至内质网腔内对其进行修饰、折叠并正确组装,然后运输到高尔基体。内质网蛋白折叠负荷及处理该负荷能力之间的不平衡导致了内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)。ERS可由一系列病理生理因素引起,例如钙离子从内质网腔的流失、糖基化的抑制、二硫键结合减少、突变蛋白质过表达、细胞营养物质缺乏、病毒感染、热性惊厥等[2�3]。为了保持平衡,内质网已进化出可感受其腔内应激和转导信号至胞质、胞核,以适应生存或诱导凋亡的功能。这些反应包括转录活性及翻译减低,被统称为未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse,UPR)[4�5]。本研究主要就ERS的反应途径及其与动脉粥样硬化(As)的关系作一简要综述。ERS时内质网的3个跨膜蛋白�内质网应激转导子IRE1(inositol-requiringkinase-1)、RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶和内质网跨膜转录因子6(activatingtran�scriptionfactor6,ATF6)在转录和翻译水平上介导3个时相的调节反应[6]。由PERK介导的急性暂时蛋白质生物合成衰减使新的病理蛋白移位至内质网腔减少,从而阻止内质网过负荷。IRE1和ATF6介导编码增加内质网移位、蛋白折叠、输出和降解的基因转录活性。因为需要新的基因转录和蛋白脂质合成,接下来就必须恢复蛋白质的翻译。经历ERS持续不能修复的损伤细胞则由程序性细胞死亡清除[7]。1�UPR反应途径1.1�免疫球蛋白重链结合蛋白(BIP)是UPR的重要调节因子�在未应激的细胞中,BIP与IRE1、PERK、ATF6的腔内部分结合,保持它们处在一个失活状态。当未折叠蛋白在内质网腔内积聚时,BIP与这些ERS感受器解离以帮助蛋白质折叠。结果释放出来的IRE1和PERK发生二聚化、寡聚化或自体磷酸化而被激活。在ERS时BIP与ATF6迅速解离,使ATF6移位至高尔基体,在此ATF6顺序被蛋白酶1(S1P)和蛋白酶2(S2P)剪切。1.2�ERS时的翻译调控�当哺乳动物细胞经历ERS时,一个立即的反应是PERK通过磷酸...