�肾脏病临床�[作者单位]南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所��(南京,210002)遗传性淀粉样变性曾彩虹�刘志红��关键词�遗传性疾病�淀粉样变性�诊断�治疗��淀粉样变性由Virchow在1853年命名,至今有150多年的历史。随着生命科学技术的发展,已经了解导致淀粉样变性的物质包括一大类异常蛋白,均包含�片层结构(��pleatedsheet),与丝的结构相类似(silk),这一构型具有高度不可溶性且不易被酶消化。淀粉样物质具有以下共同特点:在HE染色下表现为蜡样淡嗜伊红性,PAS弱阳性,刚果红染色阳性,偏振光下为绿色双折光,超微结构下为排列不规则的丝状物(直径为8~15nm)。除了丝状成分,淀粉样物质还包含有非纤维样的糖蛋白成分,这也是淀粉样物质呈PAS弱阳性之所在,这些物质包括:氨基葡聚糖(glycosaminoglycans),载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE),和淀粉样P物质(amyloidPcomponent)。淀粉样P物质是循环中的一种正常糖蛋白,与淀粉样物质的丝状成分具有高度的亲和性。淀粉样物质不易被降解,在细胞外积聚,造成组织器官功能障碍。目前大约有25种淀粉样物质的化学成分被确定(表1)[1],但只有以下几种比较常见:(1)AL型淀粉样变性(系统性淀粉变性);(2)AA型淀粉样变性(继发性淀粉样变性);(3)淀粉样�2�M淀粉样变性;(4)遗传性淀粉变性(hereditaryamyloidoses)。其中AL型占80%以上,随着基因诊断技术的不断改进,遗传性淀粉变性逐渐被人们所认识,本文将重点对遗传性淀粉变性进行综述。遗传性淀粉样变性是由于某些分子基因突变导致相应蛋白变性,从而具备了淀粉样蛋白的特性在组织器官中沉积所致。目前已知因基因突变能造成遗传性淀粉样变性的物质有:甲状腺激素结合蛋白(transthyretin,TTR),胱抑素C(cystatinC),凝溶胶表1�淀粉样变性的分类淀粉样蛋白前体物质系统(S)或局灶(L)症状或受累组织AL免疫球蛋白轻链S,L原发性骨髓瘤相关AH免疫球蛋白重链S,L原发性骨髓瘤相关家族性ATTR甲状腺激素结合蛋白S老年系统性A�2M�2微球蛋白S血液透析相关AA(Apo)血清AA蛋白S继发性,反应性AapoA�载脂蛋白A�S家族性AapoA�!载脂蛋白A�!S家族性AGel凝溶蛋白S家族性ALys溶菌酶S家族性AFib纤维蛋白原A�链S家族性ACys胱抑素CS家族性ABriAbriPPL家族性痴呆ADanAdanPPL家族性痴呆A�A�蛋白前体(A�PP)LAlzheimer病APrP朊病毒蛋白质LSpongioform脑病ACal促降钙素LC细胞型甲状腺瘤AIAPP胰岛淀粉样多肽L胰岛AANF心房利钠因子L心房APro催乳素L老年性垂体泌乳素瘤AIns胰岛素L医源性AMedLactaherinL老年主动脉AKer角膜上皮素L角膜、家族性A(thn)待命名LPindborg瘤ALac乳铁蛋白L角膜、家族性蛋白(gelsolin),载脂蛋白A(apolipoproteinA,ApoA),载脂蛋白A!(apolipoproteinA!,ApoA!),溶菌酶(lysozyme),纤维蛋白原A��链(fi�brinogenA��chain)。其遗传方式均为常染色体显性遗传,但外显率各有不同。发病年龄从10余岁至�70�JNephrolDialyTransplant�Vo.l16�No.1�Feb.2007老年不等,以中年起病多见。最常见的遗传性淀粉样变性当属TTR基因突变所致,临床淀粉样神经病变突出,表现为外周和自主神经病变,常同时伴明显的心脏受累。胱抑素C淀粉样变性主要表现为大脑淀粉样血管病,常常出现反复发作的脑出血,目前仅在冰岛的家族中发现。凝溶胶蛋白淀粉样变性也非常少见,仅出现于角膜神经营养不良和头颅神经病变,凝溶胶蛋白样淀粉样物质在肾脏也有大量沉积,但临床往往无症状。ApoA,ApoA!,溶菌酶,纤维蛋白原A��链淀粉样物质很少累及神经,以内脏受累为主,肾脏受累最常见,在临床上有时被误诊为AL型淀粉样变性[2]。下面主要介绍几种常见的遗传性淀粉样变性。家族性淀粉样神经病变(familialamyloidoticpoly�neuropathy,FAP)��FAP是由于编码血浆中甲状腺激素结合蛋白(TTR)的基因发生突变所致,呈外显率可变的常染色体显性遗传特点。TTR是循环中的一种四聚体蛋白,主要转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白,近90%TTR由肝脏合成,少数由脉络丛和视网膜产生。TTR是一种致淀粉样变性的蛋白,目前有关TTR淀粉样物质形成的机制如下:首先TTR四聚体解聚,形成单体,这一过程是淀粉丝形成的限速步骤。单体部分展开,形成致淀粉样变性的中间体,随后自我聚集形成淀...
