小儿哮喘的免疫学发病机制及其对策VIP免费

第3卷第5期2001年10月中国当代儿科杂志ChinJContempPediatrVol.3No.5Oct.2001[收稿日期]2001-08-20[作者简介]杨锡强,男,教授,中国当代儿科杂志名誉主编。·专家讲座·小儿哮喘的免疫学发病机制及其对策杨锡强(重庆医科大学儿童医院,重庆400014)[中图分类号]R562.2+5;R392[文献标识码]A[文章编号]1008-8830(2001)05-0487-04哮喘是气道的慢性炎症性疾病伴有气道高反应性(BHR),异常免疫反应在发病中起着重要作用。各国报道的发病率不完全一致,但均证实儿童哮喘发病率在近二十年来呈明显上升趋势。一些发达国家发病率高达20%～30%,我国儿童哮喘总发病率为0.9%～1.1%,南方地区12岁以下儿童约为2%,个别地区高达5%,是严重影响小儿健康的常见病。小儿哮喘的发病机制还不清楚,遗传、呼吸道感染、神经和精神因素、不良的环境、运动、药物和异常的免疫反应均与哮喘发病有关。1遗传学背景哮喘为多基因遗传病,遗传度高达77%,环境因素仅为23%。采用DNA芯片技术结合临床表型关联和连锁分析,进行大量哮喘候选基因的筛选已成为当今的热门课题。目前已发现11q与过敏体质(atopy)有关。控制总IgE和气道高反应性的基因位点在染色体5q31成簇的细胞因子(IL24,IL213和IL24受体)基因簇中,这些基因的突变或多态性可导致细胞内“信息传递因子信息传感和转化活化剂”(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT6)活化,形成atopy和哮喘的发生。β2受体的突变和哮喘密切相关,位于14q的T细胞抗原受体(TCR)和特异性IgE反应连锁。由此可见,哮喘的发病和atopy的形成均具有显著的遗传背景。但是,在不到半世纪的时间内,哮喘的发病率成倍的上升,这显然不可能是候选基因发生突变的结果,环境因素变化应是主要原因。此外,从已知的哮喘候选基因来看,均属免疫因子的基因位点,这些基因多态性的表型(临床表现)必然关系到免疫学改变。2病毒性呼吸道感染是病因,抑或是诱因长期以来都认为呼吸道感染是发生哮喘的重要原因,鼻病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、其它病毒、支原体和衣原体等均被认为是能引起哮喘发作的感染原。其中鼻病毒和呼吸道合胞病毒与哮喘的发病最为密切。文献报道1岁内患RSV毛细支气管炎的婴儿日后极易发生哮喘。在发生RSV毛细支气管炎7.5年后,RSV特异性产生IL24的细胞数量明显高于未发生过RSV毛细支气管炎者。这表明RSV毛细支气管炎患儿的Th2类记忆性细胞克隆扩增,也可能在遗传背景的影响下,RSV毛细支气管炎患儿的Th0淋巴细胞易于向Th2淋巴细胞极化,从而形成atopy和发生哮喘。但是,有人提出这样的问题:为什么一些婴儿感染RSV后只表现为上呼吸道炎,而另一些婴儿却表现为毛细支气管炎?他们的解答如下:发生毛细支气管炎者本身可能就是atopy,RSV感染仅是发生哮喘的诱因。Th1细胞因子功能不足和Th2细胞因子功能亢进是atopy的基础(详见后),新生儿时期由于存在生理性Th1细胞功能抑制,使Th2细胞功能亢进,导致出生头3～4个月内处于atopy状态。在此时期若接触哪怕是非常低浓度的过敏原(如宠物皮毛、烟尘和尘螨等),亦易于发展为持续性atopy。这些婴儿如再感染病毒,特别是RSV,将发生毛细支气管炎和日后发展为哮喘。更有人提出Th1细胞的分化成熟依赖于蛋白质抗原的刺激诱导,在宿主细胞内繁殖的病毒的刺激,更有利于Th1细胞的发育。如果出生后不久即发生病毒感染,而非接触过敏原,则有利于Th1细·784·胞的发展,抑制向Th2细胞极化。因此,哮喘的发生非但不是病毒性呼吸道感染所引起,正是由于生命早期未发生病毒感染,而易形成过敏性体质或哮喘病。他们称这种现象为“过分清洁卫生假说”(hy2gienehypothesis)。3引起哮喘的其他诱因除了病毒性呼吸道感染是小儿哮喘最重要的诱因外,其他以往认为与哮喘有关的因素,现在看来可能都是哮喘发作的诱因,包括神经和精神因素、运动、药物和气温变化等。这些因素作用于那些遗传学背景倾向于Th2细胞占优势的个体,使Th2细胞克隆活化、增殖和分化,导致哮喘的发生。4哮喘的免疫学发病机制正如哮喘的定义“哮喘是由于免疫学异常所致的气道慢性炎症性疾病”所提示,哮喘是一种免疫性疾病。无论遗传学背景、病毒性呼吸道感染或其他诱因诱导的哮喘发作,其主要病理过程均为气道粘膜水肿,嗜酸细...