信号转导子和转录激活子4与支气管哮喘VIP专享VIP免费

·413·《生命的化学》2010年30卷3期CHEMISTRYOFLIFE2010，30(3)●小综述文章编号:1000-1336(2010)03-0413-04收稿日期：2010-01-06作者简介：李美容(1983-)，女，硕士生，E-mail：rong774@yahoo.com.cn；王敏(1959-)，男，主任医师，教授，硕士生导师，通讯作者，E-mail：wmin120@yahoo.com.cn信号转导子和转录激活子4与支气管哮喘李美容王敏三峡大学第一临床医学院、宜昌市中心人民医院，宜昌443003摘要：支气管哮喘是多种细胞特别是嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞及其细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病，以气道炎症、可逆的气道阻塞和气道高反应性为其特征。信号转导子和转录激活子4(signaltransducerandactivatoroftranscription4,STAT4)作为一种新型的能与靶基因调控区DNA结合的转录因子，介导白介素12的免疫反应与调节T细胞的分化，调节促炎因子与抗炎因子的应答，可能在支气管哮喘中发挥重要作用。该文从STAT4的基因位点、结构、信号转导途径及其与支气管哮喘的关系进行综述。关键词：支气管哮喘；信号转导子和转录激活子4；气道高反应性中图分类号：R562.2信号传导子和转录激活子(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)家族是一类存在于胞浆中，能被胞外多肽类分子激活，参与基因转录调控的蛋白质。迄今为止发现该蛋白质家族有STAT1a、STAT1b、STAT2、STAT3a、STAT3b、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6(共9个成员)，分子量为84~113kDa，长度在750~850个氨基酸残基之间。STAT可以发挥信号转导和转录激活蛋白质的双重作用，介导多种细胞因子和生长因子的细胞内信号传导过程并活化相应靶基因，从而产生生物学效应。信号转导子和转录激活子4(STAT4)作为其家族成员之一，调节促炎因子与抗炎因子的应答[1]，在支气管哮喘和过敏性疾病中的重要作用逐渐受到重视[2-4]。本文从STAT4的基因位点、结构和信号转导途径的基础上，介绍了近年来STAT4在支气管哮喘中的一些相关研究进展情况。1.STAT4的基因位点及结构1994年，Zhong和Yamamoto[5,6]等利用与STAT1的同源性克隆出分子量为84kDa的STAT4蛋白。1997年Yamamoto等[7]成功地克隆了人STAT4cDNA，定位于染色体2q32.2-32.3，与STAT1相比邻，而小鼠基因定位于1号染色体。STAT4的编码序列由2247个连续核苷酸组成，编码748个氨基酸残基。STAT4和家族其他成员具有相似的蛋白质结构特征，有6个重要的基本功能域：转录激活区、Src同源结构域(SH2)及附近位置相对固定的酪氨酸(Tyr)位点、DNA结合域、螺旋区和N末端保守区。STAT4的C末端的转录激活区，与转录激活有关，决定了STAT4的特异性。SH2结构域，是最保守、功能最重要的区段，它与另一个单体的磷酸酪氨酸残基的交互作用可介导STAT4二聚体化，诱导STAT4蛋白构象变化，从而磷酸化形成同源或异源二聚体，此为STAT4与DNA结合所必需的。近C端的酪氨酸位点有助于同源或异源二聚体的形成。特异性的酪氨酸在白介素12受体(interleukin12receptor,IL-12R)胞浆区募集STAT4。人Tyr800磷酸化是STAT4激活所必需的，小鼠相对应的是Tyr757、Tyr804、Tyr811促进STAT4的磷酸化[8]。磷酸化的酪氨酸受体通过SH2结构域为胞质中STAT蛋白单体提供位点，与受体结合的STAT随后完成酪氨酸磷酸化。DNA结合域决定了STAT4DNA序列的特异性。相邻的螺旋区由4个螺旋状结构组成，为转录因子和调节蛋白质提供作用位点。N末端保守区，为蛋白质之间的相互作用提供了位点，促进STAT4与DNA结合，调节STAT4·414·《生命的化学》2010年30卷3期CHEMISTRYOFLIFE2010，30(3)●MiniReview向核内转位。2.STAT4介导的信号转导途径1995年发现能诱导STAT4磷酸化而活化的细胞因子IL-12，随后陆续发现IFN-α/β、IL-23也可激活STAT4[9]。但IL-12仍为STAT4标志性的激活因子。IL-12R因缺乏内在酶活性需通过JAK激酶活化来实现信号转导。在哺乳动物细胞中目前有4种JAK激酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，在STAT4信号转导途径中主要是通过JAK2和TYK2发挥其生物作用。当IL-12与细胞表面IL-12R结合后(IL-12p40、IL-12p35分别与IL-12Rβ1和β2结合)，引发受体亚基二聚体化，使与其结合的JAK激酶相互作用而活化(TYK...