NEXCHEMPharmaceuticalProductionDepartment609粗品工艺验证方案（A1车间）AZITHROMYCINPROCESSVALIDATIONPROTOCOL编号VALIDATIONPROTOCOL：L-PVP-609-0085-11版本号(EditionNo.)改变项目(changeditems)00新订起草EDITED审核REVIEWED批准APPROVED浙江耐司康药业有限公司NexchemPharmaceuticalCo.,LTDNEXCHEMPharmaceuticalProductionDepartmentPage1/6目录INDEX一、目的二、工艺简述三、职责四、验证前确认五、实施验证六、可接受标准七、附件1、附件1验证前设备确认2、附件2简要工艺流程3、附件3生产记录、分析规程列表4、附件4生产汇总表5、附件5生产偏差汇总6、附件6分析结果汇总表7、附件7生产批记录8、附件8检验批记录NEXCHEMPharmaceuticalProductionDepartmentPage2/6阿奇霉素工艺验证方案一、目的本方案的目的是经过小试试验，609-3硼酸酯通过快速水解，酸降解产物少。为了提高生产收率，提高产品质量，需要在生产上验证硼酸酯快速水解的可行性。二、工艺简述按正常生产工艺进行609-2还原、氯仿提取，氯仿层降温至-2℃，快速加入609-B的水溶液，再加入配比量的酸，快速搅拌，快速调碱，洗涤干燥，甲化到粗品按现行工艺。三、职责生产部工艺员负责制定验证批记录，准备验证计划、方案及报告，负责对验证生产的操作员工进行验证方案及批记录培训。生产部负责在验证过程中协调验证活动。车间主任负责组织验证中的生产。生产部经理负责审核验证方案和报告。QAQA经理负责审核验证方案和报告。QA负责保证验证活动符合质量体系并被正确记录，负责验证结束后本次验证工作的档案资料整理和保管。QCQC经理负责审核验证方案和报告。QC负责分析规程的培训。负责确认分析方法已经过验证，并有完整详细的分析方法验证记录。QC负责取样和样品的储存，负责分析样品并出具分析报告。工程部工程部经理负责审核验证方案和报告。如需要提供人员帮助进行关键计量器具、实验仪器的校验。负责验证设备的维修和校验。校验记录的归档整理。NEXCHEMPharmaceuticalProductionDepartmentPage3/6技术部技术部经理负责审核验证方案和报告。注册部注册部经理负责审核验证方案和报告。环安部环安部经理负责审核验证方案和报告。QUQU负责审核并最终批准验证方案和报告。四、验证前确认在执行本方案前应进行如下预确认：设备确认。分析方法确认。仪器仪表确认。操作人员培训。简要工艺流程图附在附件2中。五、实施验证在工艺验证期间，所有生产操作均须按验证MBR中描述方法进行。粗品的检验用现行分析程序进行。本次验证周期进行3批粗品的生产。如果一个批次因为非工艺原因（如停电或设备故障）不合格。该批将被删除同时加入另一批。工艺确认测试程序和其他要求如下：生产操作/SOPs所有带工艺的生产操作(MBR)必须列在附件3中。原料/中间体/中控原料、粗品的分析程序列在附件3中。用于验证批的原料的Nexchem批号、数量必须列在附件4中。关键参数的监控NEXCHEMPharmaceuticalProductionDepartmentPage4/6工艺的中控：1、还原反应的工艺控制点：（1）、还原水解情况。水解后氯仿干燥液进行取样检测HPLC。2、甲化反应的工艺控制点：（1）、工艺规定时间内甲基化保温反应情况、硼化物情况。在甲化保温过程中增加取样，反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样检测TLC。（2）、甲化后二氯甲烷干燥液进行取样检测HPLC。（3）、拉泡后甲醇溶解液进行取样检测HPLC、TLC。3、各步骤的关键参数；(1)还原工序中，还原反应的温度、调酸的温度、pH值、pH=1.0-1.5搅拌的时间。(2)甲化工序中，甲化保温回流状态、甲化反应保温结束的时间、甲化后处理调酸pH值。(3)在结晶工序中，结晶加水的温度。下表指明现行的关键参数操作范围和验证值。关键步骤关键参数控制范围验证值123还原酸解的温度-2℃甲化酸解的温度0～5℃后处理酸解时的pH3.5～4.0结晶结晶加水温度50～55℃在验证批的生产期间监测关键工艺参数。另外任何明显的趋势和变化必须进行分析和评估。这些数据要在每个验证批的相关记录在附件4中进行记录。如果之后的成品检验结果符合规定，验证值将被认为是可以接受的。另外每个关键参数的变化影响需要进行评估。取样/检验分...
