ACMG遗传变异分类标准与指南1.术语在描述孟德尔疾病相关的基因变异时，建议使用如下五级术语：①致病性，②可能致病性,③意义不明确，④可能良性，⑤良性建议所有致病性(包括可能致病)的结论需要注明疾病及相应的遗传模式(如c.1521_1523delCTT(p.Phe508del),致病性，囊性纤维化，常染色体隐性遗传)。2.命名基因变异命名依据人类基因组变异协会(theHumanGenomeVariationSociety,HGVS(https://www.hgvs.org/mutnomen)制定的命名规则，可利用工具提供正确的HGVS命名来描述变异(http://mutalyzer.nI)。参考序列应该是完整的，并来源于具有版本号的美国生物技术信息参考序列数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Refseq/)或LRG数据库(http://www.lrg-sequence.org)。基因组坐标应根据标准基因组版本(如hg19)或覆盖整个基因(包括5'和3'非翻译区以及启动子)的基因组参考序列来界定。当描述编码变异时，应该在报告中使用和提供每个基因的一个参考转录本。该转录本应该是最长的已知转录本或者是最具临床相关性的转录本。协会支持的参考转录本通常可以通过LRG数据库(http://www.lrg-sequence.org)、CDS共识数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/CCDS/CcdsBrowse.cgi)、人类基因突变数据库(http://www.hgmd.cf.ac.uk)>ClinVar(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar)或特异基因座数据库来确定。3.文献及数据库使用当临床实验室需要对某一变异进行分类并出具报告时，可在已有的数据库及发表的文献中寻找到有价值的参考信息。数据库主要包括两大类：(1)人群数据库，适用于获取某变异在大规模人群中发生频率的相关信息；(2)疾病数据库，主要包含病患中发现的变异以及对其致病性的评估。4.生物信息学计算预测程序可以辅助解读序列变异工具主要分为两类:一类可以预测错义改变是否会毁坏其所产生的蛋白质的功能或结构；另一种可以预测是否影响剪接。在序列解读中，不同软件工具组合的预测结果被视为单一证据而不是相互独立的证据，软件分析结果只是预测，他们在序列变异解读中的应该慎用，不建议仅使用这些预测结果作为唯一证据来源去做临床判断。5.序列变异解读的拟定标准本指南提供了两套标准：一是用于对致病或可能致病的变异进行分类(表3)，另一是用于对良性或可能良性的变异进行分类(表4)。致病变异标准可分为非常强(verystrong,PVS1)，强(strong，PS1~4);中等(moderate,PM1~6),或辅助证据(supporting,PP1~5)。良性变异证据可分为独立(stand-alone,BA1),强(strong,BS1~4),或辅助证据(BP1~6)。6•线粒体变异线粒体变异的命名法与核基因的标准命名法不同，使用基因名和m.编号(如m.8993T>C)和p.编号，而不是标准的C.编号(见命名法)。目前公认的参考序列是人类线粒体DNA修订版良Sfait或者蹲嗣组与疾病外挥不一倉爭卒计鼻证事表廉址因/库中缺竟TWPS4占||月Aiff*影问1曲与疾病用牡芬密■■'■-i."K?|垃戡址觉并翅确.狗百的牯丈变耳BP1涵测无剪切榨用的沅默变并HP了跟且耒知功世I/城的椎内抠入滋光肿3新的钳梵is萤位r先前C曲毎为秋届Ft国氮堆師践聊幽ns：用占霁舸塑悴PM斗q己巢出岡麺病变异有相同展朋小■<旳］椒已知致堀机刑为L<）1:的蚤IS中预*敦扶SS虫变算常址、艮性蜡丈湮加卑见的基固上的帖义童异FF2廿回rri瑕点我空或澤扎研左郸的功廃妍宛的无良性变异的宛表明有害fP功能址F■丽IJf|PS3谨Si坍加的矣分离故滾■mid；迈的新绘宜亲城证的盘灾异PM5PS2在辰戌瑚群刘耸杲杵灾异BP2在廉式观察團的致誹交MBIJ2轻妒侑护的来上'?•&&<=良社BP6■性瘫群中.反此检测到0!暗哽HPM』技奸倚评的來憑=致堀的PV5旅町替狀病闵的麝老■中具有高摩基因特异剑桥参考序列：基因库序列NC_012920gi:251831106(http://www.mitomap.org/MITOMAP/HumanMitoSeq)。7•药物基因组学相关基因的汇总及其有临床意义的变异可查询药物基因组学知识库网站（http://www.pharmgkb.org/）o有关细胞色素P450基因家族等位基因及其命名可查询网站http://www.cypalleles.ki.se/表1人群数据库，疾病特异性数据库和序列数据库人群数据库ExomeAggregationConsortiumhttp://exac.broadinstitute.org/本数据库中的变异信息是通过对61486个独立个体进...
