内质网氨肽酶和银屑病研究进展-中国皮肤性病学杂志VIP专享VIP免费

内质网氨肽酶与银屑病研究进展许丽娜冯燕艳普雄明【摘要】内质网氨肽酶1（ERAP1）及其异构体内质网氨肽酶2（ERAP2）都属于锌指金属基质肽酶M1家族中的“催产素酶亚家族”，共用GAMEN和HEXXH(X)18E锌结合基序。ERAPs在细胞内质网中参与内源性抗原肽的修饰及提呈，被认为是内质网中参与内源性抗原肽修饰的关键酶。近年来GWAS研究显ERAP1与银屑病相关，本文对ERAPs结构、功能以及与银屑病相关性进行综述。【关键词】内质网氨肽酶；抗原提呈；全基因组关联分析；单核苷酸多态性EndoplasmicreticulumaminopeptidaseandPsoriasisFengyanyan，Puxiongming.DepartmentofDermatology,People'sHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion，Urumchi，830001，China【Abstract】TheERaminopeptidase1(ERAP1)andthecloselyrelatedERaminopeptidaseERAP2,belongtotheM1familyofzinc-metallopeptidaseenzymeswhichsharetheconsensusGAMENandHEXXH(X)18Ezincbindingmotifsessentialforenzymaticactivity.ERAPsinvolvedinendogenousantigenpeptideprocessingandpresentationinendoplasmicreticulumthatisconsideredaskeyenzymeinendogenouspeptidesmodification.RecentGWASshowedtheassociationofERAP1withpsoriasis.Inthisreview,weprovideageneraloverviewofERAP1andERAP2genes,theirbiologicalfunctionsandtheirrelevancywithpsoriasis.【Keywords】ERAPs;Antigenprocessing；GWAS;SNP内质网氨肽酶1（ERAP1）和及其异构体内质网氨肽酶2（ERAP2）都属于锌指金属基质肽酶M1家族中的“催产素酶亚家族”[1]，在人类细胞均由IFN-γ和TNF-α诱导表达[2]。参与许多生化过程:在细胞内质网中参与内源性抗原肽的修饰及提呈，被认为是内质网中参与内源性抗原肽修饰的关键酶[3]；参与调节血压和血管生成[4,5]；ERAP1还参与细胞因子受体（如促进肿瘤坏死因子受体1（TNFR1），IL-6α受体和IL-1β受体胞外结构域）的脱落，使之成为可溶性受体[6-8]。基于多功能的特性，ERAP1又被称为：内质网相关的氨肽酶抗原处理（ERAAP），脂肪细胞源性的亮氨酸minopeptidase（A-LAP），氨肽酶调节TNFR1通讯作者：冯燕艳，副主任医师，830001，乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区人民医院。Fyymed@163.com基金项目：新疆自治区人民医院院内科研项目项目编号：20130111脱落（ARTS-1）和嘌呤霉素不敏感的的亮氨酸氨肽酶（PILS-AP），而ERAP2特定被称为白细胞衍生的的精氨酸氨肽酶（LRAP）。1．ERAPs结构及功能1.1.ERAP1和ERAP2基因ERAP1基因位于5q15，序列全长约47kb，共有20个外显子[9]。ERAP2基因位于染色体5q15上ERAP1和亮氨酰-胱氨酸肽酶基因之间，包含19个外显子，约43kb。ERAP1基因和ERAP2基因结构相似，6号外显子都包括特征性的锌蛋白结合基序HEXXH(X)18E和决定gluzincin氨基转肽酶活性的GAMEN基序，以及7号外显子的谷氨酸。ERAP1基因有2个的异构体(较长的ERAP1-a和较短的ERAP1-b)，其区别主要在20号外显子的不同，在人体细胞中ERAP1-bmRNA的含量较ERAP1-a更多[10]。ERAP2基因的19号外显子中包含47个氨基酸的编码序列，终止密码子和3'UTR区域；10号外显子5'的剪接位点内的SNPrs2248374不同（A到G）可形成不同变种，主要等位基因A的杂合子AG和纯合子AA都表达ERAP2蛋白，而最小等位基因G的纯合子不能表达ERAP2蛋白,影响MHC-I类抗原呈递[11]。ERAP1基因具有高度多态性及强连锁不平衡性。近期的GWAS研究证实了多个ERAP1SNPs变异与高血压和多种人类疾病有关。推测这些变异导致的生物学功能的潜在影响可能与ERAP1结构的位置有关：rs2287987(M349V)位于活性位置，rs17482078(R725Q)和rs27044(Q730E)位于C端空腔的内部表面可能影响底物序列或特异性长度。Rs26653(R127P),rs30187(K528R)和rs10050860(D575N)位于连接区域能够通过依次改变开放和关闭结构而间接影响酶的特异性和活性。Rs30187和rs27044也在人群中被证实与许多疾病有关。这些多态性可以引起氨肽酶对合成肽底物和几个抗原前体肽的活性明显减低。ERAP2基因也具有多态性，rs17408150（N392K）位于催化位点非常近，并与一些重要的催化残基相互作用[12]。1.2ERAPs蛋白结构ERAP1蛋白有...