临床非劣效性与等效性评价的统计学方法VIP专享VIP免费

临床非劣效性与等效性评价的统计学方法 以安慰剂作为对照的随机双盲临床试验一直被视为药物开发中的金标准，它在确认新的试验药物的疗效优于安慰剂方面发挥着重要的作用。然而，如果有现成的疗效肯定的药物，仍用安慰剂对照做临床试验，会面临伦理上的困难。随着愈来愈多可供应用的有效药物的出现，疗效有突破的新药愈来愈少，因而药物临床研究的目的发生了转变。在阳性对照试验中，更多的情形是探求新药与标准的有效药物相比其疗效是否不差或疗效相等(严格地说，疗效相等应该是既不比标准药差，也不比标准药好)，而并不一定要知道新药是否优于标准药，由此而提出了非劣效性/等效性试验（noninfer_iority/equivalencetrials）[1]。 非劣效性/等效性试验与通常意义下的优效性试验（superioritytrials）在设计和统计分析上是有区别的。近年来，尽管对设计和分析该类试验已给予强调，但遗憾的是，许多非劣效性/等效性临床试验的评价缺少针对性，仍仿照安慰剂对照试验的方式进行，因而导致了非劣效性/等效性试验的样本含量估计、无效假设和备选假设确定、统计学分析和结论推断等方面的不够合理，难以达到设想的目的[2]。 本文拟主要介绍有关非劣效性/等效性试验中涉及的统计学分析方面的一些具体问题，至于在设计时还必须考虑的有关对照的选定等问题可参考文献[2]及 ICH 文件 E10：“临床试验对照的选择” [3]。 1 非劣效性/等效性界值 从临床上讲，一种新药的药效不比标准对照药差，到底临床上可接受的最大允许的范围是多少呢？或者说，新药比对照药最低到多大程度才能算“非劣效（noninferiority）” 呢？类似地，新药和对照药的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能超过多少才可认为是“等效（equivalence)” 呢？这就涉及到临床非劣效性/等效性界值（nonferiority/equivalencemargin）的问题。为叙述方便，我们统一用 δ 表示界值，并以-δ 表示劣侧界值，以 δ 表示优侧界值。显然，非劣效性试验仅用-δ 一个界值，而等效性试验要用-δ 和δ 两个界值。 δ是一个有临床意义的值，该值的选定至关重要。若 δ选大了，将把药效达不到要求的药物判断为非劣效或等效而推向市场；若 δ选小了，则可能会埋没一些本可推广使用的药物。这一数值不应大于安慰剂对照的优效性试验确认有效的效应差值△。一般来说，δ的决定应该由临床学家和统计学家商讨联合做出，而不是单独地依赖统计学家。注意，选定 δ时一定要从临床药效角度，...