24/10/201第九章疾病的分子生物学遗传病基因病染色体病单基因病多基因病指生殖细胞或受精卵的遗传物质发生突变或畸变所引起的疾病。多基因病是一种异质性疾病，是遗传因素和环境因素相互作用而形成的一种特殊生命过程，伴组织器官形态、代谢和功能的改变。遗传因素环境因素染色体病苯酮尿症糖尿病（少年型）消化性溃疡强性传染病维C缺乏症唇裂腭裂强直性脊椎炎高血压病结核病24/10/203人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起蛋白质质和量的改变。基因结构与表达异常与疾病24/10/204基因结构的改变；受细胞调节因素或其它因素影响使基因表达发生改变；外来的致病基因；蛋白质翻译后加工及降解发生变化。疾病产生的分子机制24/10/205第一节基因结构改变与疾病一、基因突变二、基因突变的遗传学效应三、结构基因变异导致的疾病24/10/206自发性复制错误碱基脱落或部分脱落活性氧族物理因素紫外线电离辐射化学因素烷化剂碱基类似物修饰剂DNADNA突变的原因病原生物基因的整合24/10/207一、基因突变的类型1.点突变是单个碱基的替换2.缺失是一个或多个核苷酸的丢失3.插入是一个或多个核苷酸的增加4.倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变5.基因突变还分为配子突变与体细胞突变6.动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变24/10/208脆性X综合症强直性肌营养不良3´非翻译区CTG拷贝数过度增加；Huntington舞蹈病编码区CAG拷贝数过度增加；Friedreich共济失调症内含子CAA拷贝数过度增加。CCG拷贝数过度增加24/10/209脆性X综合征“CCG”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5´非翻译区，拷贝数不稳定。8~50拷贝(正常人)52~200拷贝(携带者)200~1000拷贝(患者)24/10/2010（一）遗传密码突变二、基因突变的遗传学效应1.错义突变(missensemutation)2.无义突变(nonsensemutation)3.同义突变(consensemutation)4.移码突变(frame-shiftmutation)24/10/20111.错义突变（missensemutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变,编码另一种氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改变。有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性,不表现出明显的表型效应。24/10/20122.无义突变(nonsensemutation)UUA(亮氨酸)UAAUAC(酪氨酸)UAGUAG、UGA、UAA终止密码子24/10/20133.同义突变(synonymousmutation)：密码子发生改变,所编码的氨基酸不变。例如：CUUCUCCUG→亮氨酸24/10/20144.移码突变一个或多个（非三个）碱基发生缺失或插入引起阅读框变化24/10/2015（二）基因突变影响hnRNA剪接基因突变发生在hnRNA一级结构上特定的剪接位点，形成新的剪接位点或使正常剪接位点消失，导致hnRNA剪接错误，产生异常的mRNA，最终产生异常的蛋白表达产物，导致疾病发生。24/10/2016真核生物基因的剪接位点：由内含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。EXON1INTRON1EXON2EXON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing?是否24/10/2017CFTRproteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2PlasmaticmembraneNormalsplicingAberrantsplicingmRNACFTRExonsCFTRexon9aberrantsplicing24/10/2018三、结构基因变异导致的疾病结构基因变异导致蛋白质的一级结构改变，进而改变蛋白质的理化性质。24/10/2019镰刀形细胞贫血症24/10/2020世纪初到80年代，由于技术限制，生物大分子缺陷所导致的疾病的早期研究成果基本上来自于对单基因罕见遗传性疾病的研究，这些研究为常见病的分子机制的研究打下了坚实的理论基础，并开发和积累了相应的技术能力。这些疾病中最常见的包括：代谢酶类缺陷血红蛋白病其他基因缺陷导致的疾病第二节单基因病的发病机制单基因病的特点：易于通过生化手段分析常具有组织特异性易于推断其可能的致病蛋白的特点遗传单纯性使得研究在缺少技术储备的条件下可以获得重要成果。24/10/20常见单基因病疾病名称发病频率(‰)遗传方式致病基因典型症状血友病A0.1X连锁凝血因子Ⅷ不规则出血血友病B0.03X连锁凝血因子Ⅸ不规则出血...
