肿瘤免疫治疗在研药物靶点概览Overviewofinnateandadaptivecheckpointpathways免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种。识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性，但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。过去几年，癌症免疫领域的快速发展产生了几种治疗癌症的新方法，通过增强免疫系统中某些成分的活性或者解除癌症细胞对免疫系统的抑制来发挥作用。广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、治疗性抗体、癌症疫苗以及免疫系统调节剂。肿瘤免疫治疗近来备受关注，除了手术、化疗及放疗外，已成为癌症治疗的重要手段。Ipilimumab 及 nivolumab/pembrolizumab 是最早上市的免疫检查点抑制剂类药物，分别靶向于 CTLA-4 及 PD-1；在治疗非小细胞肺癌及黑色素瘤领域已逐渐从二线转变为一线治疗药物。免疫治疗药物并非没有弱点，药物的试用可能会诱导肿瘤细胞额外免疫检查点活性的上调，凸显了开发新型抗肿瘤免疫激活剂的重要性。新出现的药物不仅通过封闭免疫抑制性检查点或作为免疫刺激信号通路的激活剂而靶向于获得性免疫淋巴细胞，还可靶向于先天免疫过程中的巨噬细胞和自然杀伤细胞，两者广泛存在于多种类型的实体瘤及血液系统癌症中。本文将对新出现的进入临床研究或临床前研究的肿瘤免疫治疗靶点做一概览。表 1.Summaryofpastandcurrentclinicaltrialsincancerforimmunecheckpointagents(本表来源于文献 1 篇幅所限，对更多信息感兴趣的读者可查阅原文)获得性免疫-抑制性淋巴细胞受体LigandinteractionandstructuralsimilaritiesbetweenLAG3andCD4LAG-3LAG-3(lymphocyteactivationgene3，LAG-3，CD223)和 CD4 是同源蛋白，但是以更高的亲和力与主要组织相容性复合体 II 类分子(majorhistocompatibilitycomplexclassll,MHCII)结合，主要表达在活化的 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK)和浆细胞样树突状细胞(plasmacytoiddendriticcells,pDCs),并负调控 T 细胞功能。研究表明 LAG-3 选择性地上调 Treg 表面的 CD4,因此 LAG-3抗体在体内可降低 Treg 活性。抑制或敲除 LAG-3 会解除Treg 对 T 细胞的抑制功能。另外，在缺少 CD4+T 细胞的情况下，LAG-3 抗体能够增加 CD8+T 细胞的功能。T 细胞失能或者耗竭时会表达多种免疫检查点分子，在慢性感染模型及自身抗原识别模型中 LAG-3 和 PD-1 通常都有共表达现象。协调抑制 L...
