申报资料0 8 号 瑞格列奈 1 目录 8-1 概述: 8-2 名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量 8-3 制备工艺路线筛选及文献依据 8-4 详细的化学反应式及反应条件 8-5 制备工艺流程图 8-6 详细的制备工艺 8-7 三批实验数据 8-8 原料药中可能夹杂的杂质 8-9 “三废”的处理方案 8-10 化学原料来源与规格一览表 8-11 参考文献 申报资料08 号 瑞格列奈 2 8 -1 概述 瑞格列奈为非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂,由丹麦诺和诺德和勃林格殷格翰公司联合开发,1998 年在美国首次上市, 为抗糖尿病药物，用于治疗Ⅱ型糖尿病; 2000 年在中国上市,商品名为诺和龙。 8 -2 名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量 中文名：瑞格列奈 英文名：Repaglinide 中文化学名： S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸 英文化学名： (S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoic acid 化学结构式： NHNCH3H3COOHOCH3O 分子式：C27H36N2O4 分子量：452.59 申报资料08 号 瑞格列奈 3 8 -3 制备工艺路线筛选及文献依据 8-3-1 路线A [1] [2] 以 (s)-3- 甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经DCC 缩合, 水解得瑞格列奈。 H3CCH3NH2HOOCOCH3OCH3DCCH3CCH3NHOCH3OCH3ONN1 C2H5OH NaOH2 HCl H2OH3CCH3NHOHOCH3ONOOO 工艺分析: 本条路线使用DCC 所产生的DCU很难除去;并且所得产品须柱层析纯化, 不适合产业化生产需要。 8-3-2 路线B [1] [2] 以3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合, 柱纯化, 氢化,水解得瑞格列奈。 申报资料08 号 瑞格列奈 4 H3CCH3NHHOOCOCH3OCH3H3CCH3NHOCH3OCH3OCCl4-PPh 3-NEt 3colu mn chromatographyNNPb/CH2H3CCH3NHOCH3OCH3ONOOO1 C2H5OH NaOH2 HCl H 2OH3CCH3NHOHOCH3ONO工艺分析: (1) 本条路线步骤较多,且起始原料: 3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺需自行制备 (2) 缩合反应在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中进行。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力。 (3) 中间体需使用柱层析方法进行精制，不适合产业化生产需要。 申报资料08 号 瑞格列...
