肿瘤免疫治疗：三十年磨一剑

肿瘤免疫治疗：三十年磨一剑一个很关键、悬而未解的问题是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合适接受肿瘤免疫治疗的病人。这是从事转化科学研究的同行们关注的。当然，对全球癌症研究的科学家和医生来说，最令人瞩目的行业进展无疑是肿瘤免疫治疗。十大科学突破居首《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为 2013 年十大科学突破的首位。有关肿瘤免疫治疗的临床试验进展、企业合作、并购、融资的新闻层出不穷。CTLA-4、PD-1、PD-L1 这些热门靶点也频繁被业界媒体提及。其实，肿瘤免疫治疗从 1891年纽约一名外科医生 WilliamColey 用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。直到 1984 年，美国国立癌症研究院史蒂夫•罗森伯格(SteveRosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素 2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。此后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不断涌现，虽然对一些病人和适应症有效，但没能被大规模应用。30 年后，让这个领域扬眉吐气的是两类治疗途径：一种是针对免疫检验点的抗体;另一种是表达嵌合抗原受体的自体 T 细胞疗法。免疫检验点抗体是通过激活病人自身免疫系统中的 T 细胞来消灭肿瘤细胞(见图 1：免疫检验点共信号机制和图 2:免疫检验点抗体作用机理)。CTLA-4 单抗 Ipilimumab 是唯一被批准上市的免疫检验点抑制剂。该抗体由 Medarex 公司发现，授权百时美施贵宝开发，在恶性黑色素肿瘤患者上取得显著生存获益，于 2011 年在美国批准上市。另一个 CTLA-4 单抗tremelimumab 也是由 Medarex 公司发现，经辉瑞开发，又转让给阿斯利康继续开发。针对 PD-1 和 PD-L1 的单抗有多家公司开发，竞争十分激烈。目前，在后期临床试验的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和MPDL3280A(PD-L1)。其他针对 0X40、4-1BB 的多个单抗在早期开发中。与此同时，CTLA-4 和 PD-1 单抗的联合治疗试验也在进行，并取得阶段性成果。过去 3 年，ASCO(美国临床肿瘤协会)年会上，免疫检验点抑制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点抗体上市，适应症也会扩充到其他肿瘤类型。图 1 免疫检验点共信号机制 T 细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是 MHC(主要组织相容性复合体)-TCR 仃细胞受体)的结合。另一个来自共刺激分子(OX40，4-1BB)和共抑制分子(CTLA-4.PD-L1.PD-1)的信号传递，好比是汽车的“...