β–内酰胺类抗生素汇报人：吴文静β–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2.青霉素类3.头孢菌素类4.非经典的β–内酰胺类抗生素和β–内酰胺酶抑制剂β–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制•β–内酰胺类抗生素的分类•β–内酰胺类抗生素的化学结构特点•β–内酰胺类抗生素的作用机制•β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制•过敏反应1.基本结构特点和作用机制•1929年，英国医生Fleming发现青霉素有明显抑制革兰阳性菌的作用•1941年，青霉素G广泛应用于临床•1945年发现头孢菌素，1962年研制出第一代头孢菌素•20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成抗生素类不断涌现，同时，相继发展第二代、第三代和第四代头孢菌素β–内酰胺类抗生素的基本母核有以下几类：NSO1234567青霉烷NSO1234567青霉烯NO1234567碳青霉烯NSO12345678头孢烯NO1234单环内酰胺临床上β–内酰胺类抗生素的常见药物的基本结构有：NSO青霉素类CH3CH3HCOOHRCOHNHNSO头孢菌素类RCOHNCOOHCH2AcHHNO碳青霉烯类SRCOHNHCOOHHRNSO头霉素类RCOHNCOOHCH2AcHH3CONO单环内酰胺RRRCOHN•β–内酰胺类抗生素的分类•β–内酰胺类抗生素的化学结构特点•β–内酰胺类抗生素的作用机制•β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制•过敏反应1.基本结构特点和作用机制β–内酰胺类抗生素的化学结构特点：•分子内有一个四元的β–内酰胺环；•除单环β–内酰胺环外，与β–内酰胺环稠合的环上都有一个羧基；•所有β–内酰胺类抗生素的β–内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链；•β–内酰胺环为一个平面结构，但两个稠合环不共面；•青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为（2S，5R，6R）的具有活性。•β–内酰胺类抗生素的分类•β–内酰胺类抗生素的化学结构特点•β–内酰胺类抗生素的作用机制•β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制•过敏反应1.基本结构特点和作用机制β–内酰胺类抗生素的作用机制•β–内酰胺类抗生素通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成β–内酰胺类抗生素的作用机制OHOHONHAcOHHOH2CNAGOHOONHAcOHHOH2CCHOOCCH3HNAMNAGNAMAEKAAGGGGGRDDDGNAGNAMAEKAGGGGGRDGD转肽酶细胞壁生物合成示意图A=ala;E=glu;K=lys;G=gly;NAG=N-;NAM=N-乙酰葡萄糖胺乙酰胞壁酸β–内酰胺类抗生素的作用机制OONNOROOONNOOSD--D-黏肽丙酰胺丙氨酸的末端结构青霉素构象D--D-青霉素与黏肽丙酰胺丙氨酸末端的构象比较β–内酰胺类抗生素的作用机制NCH3CH3RHNCO2HOCH3H2NCO2-H2COCH3RHNOPBPNH3+CH3RHNNOHNHROPBPCH2OHNH3+PBPCH2OH+H3NNRHHOCO2-NHRHHOCO2-CH2OPBPNH3+转肽酶-内酰胺细胞壁转氨酶水解-内酰胺环细胞壁片段细胞壁转氨酶水解细胞壁片段青霉素的作用机制•β–内酰胺类抗生素的分类•β–内酰胺类抗生素的化学结构特点•β–内酰胺类抗生素的作用机制•β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制•过敏反应1.基本结构特点和作用机制β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制•某些耐药的细菌能产生一种β-内酰胺酶，这些酶能使β-内酰胺环开环降解，失去抗菌活性。NHHHNSORCH3CH3COOHOHNHHHNSORCH3CH3COOHOH2CO-内酰胺酶-内酰胺酶CH2OHHNHHHNSORCH3CH3COOHOHO-内酰胺酶CH2OHH2O内酰胺酶的作用示意图•β–内酰胺类抗生素的分类•β–内酰胺类抗生素的化学结构特点•β–内酰胺类抗生素的作用机制•β–内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制•过敏反应1.基本结构特点和作用机制过敏反应•外源性：外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量蛋白多肽类杂质；•内源性：可能来自生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成高分子聚合物。NHHHNSORCH3CH3COOHOHOHNNSORCH3CH3SHNNHOOCOOHCH3CH3ROCOOHn青霉噻唑聚合物β–内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2.青霉素类3.头孢菌素类4.非经典的β–内酰胺类抗生素和β–内酰胺酶抑制剂•天然青霉素•半合成青霉素•青霉素的构效关系2.青霉素类天然青霉素HNONHHOSCH3CH3COOHG青霉素HNONHHOSCH3CH3COOHHOX青霉素HNONHHOSCH3CH3COOHOV青霉素HNONHHOSCH3C...
