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胰高血糖素样肽研发状况分析

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voyager88@163.com 1 胰高血糖素样肽研发状况分析 胰高血糖素样肽(glu cagon-like peptide),包括胰高血糖素样肽-1(glu cagon-like peptide-1, GLP-1) 和包括胰高血糖素样肽-2(glu cagon-like peptide-2, GLP-2)主要是由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。二者均来源于胰高血糖素原(proglu cagon),后者是由158个氨基酸组成,在不同的部位被切割成不同的肽链,如下所示。因为GLP-1具有促进胰岛素分泌,保护胰岛β细胞,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空,降低食欲的药理作用,临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗;GLP-2是一种营养因子,据有促进小肠生长,抑制细胞凋亡,促进胃排空,增加食欲的药理作用,临床上可用于治疗小肠短小综合症。人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37),GLP-2为GLP-2(1-33),天然GLP-1和GLP-2均被二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidy l peptidase-Ⅳ,DPP-Ⅳ)迅速水解失活(半衰期小于5min),不具有临床使用价值,因此对GLP-1和GLP-2结构修饰,形成具有同样药理活性类似物,并掩盖DPP-Ⅳ的结合位点,延长半衰期是该类药物研发的主要课题。如今已经有3个GLP-1类药物上市和1个GLP-2类药物上市。 1 GLP-1 类似物 1.1 艾塞那 肽(Ex enatide) Ex endin-4是从 蜥 蜴 唾 液 中 分离 出 的GLP-1类似物,由39个氨基酸组成,与 GLP-1大 约 有53%的同源性。由于其 N端 第 二位由Gly 代 替 了 GLP-1中 Ala ,不被DPP-Ⅳ降解,而 具有较长的半衰期和较 强 的生物活性。它 具有与 GLP-1相 似的生理功 能 。人们 通 过 对Ex endin-4进行改 造 以 获 得 活性与 有效 作用时 间 长的Ex endin-4类似物。Ex endin-4的化学 合成品 命 名 为Ex enatide(商 品 名 By etta),由Amy lin和Lilly 公 司 于1995年 开 始 联 合研发,2005年 4月 获 得FDA的批 准 上市。随 后于2007年 获 欧 洲 多 国 批 准 上市,2009年 8月 ,中 国 获 批 上市。研究 显示,Ex enatide能 降低2型糖尿病患 者糖化血红 蛋 (HbA1c)水平 和餐 后血糖,并能 减 轻 体质量 。该药平 均半衰期只 有2.4小时 ,每 天需 注 射 2次 ,有些 病人还 会 出 现 恶 心 呕 吐 甚 至 急 性胰腺 炎 等 不良 反 应 。2008 年 Lily 公 司 和Amy lin 公 司 开 始 了 Ex enatide一周...

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