胰高血糖素样肽研发状况分析VIP专享

voyager88@163.com 1 胰高血糖素样肽研发状况分析 胰高血糖素样肽（glu cagon-like peptide），包括胰高血糖素样肽-1（glu cagon-like peptide-1, GLP-1) 和包括胰高血糖素样肽-2（glu cagon-like peptide-2, GLP-2)主要是由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。二者均来源于胰高血糖素原（proglu cagon），后者是由158个氨基酸组成，在不同的部位被切割成不同的肽链，如下所示。因为GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗；GLP-2是一种营养因子，据有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症。人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），GLP-2为GLP-2（1-33），天然GLP-1和GLP-2均被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidy l peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5min），不具有临床使用价值，因此对GLP-1和GLP-2结构修饰，形成具有同样药理活性类似物，并掩盖DPP-Ⅳ的结合位点，延长半衰期是该类药物研发的主要课题。如今已经有3个GLP-1类药物上市和1个GLP-2类药物上市。 1 GLP-1 类似物 1.1 艾塞那 肽（Ex enatide） Ex endin-4是从 蜥 蜴 唾 液 中 分离 出 的GLP-1类似物，由39个氨基酸组成，与 GLP-1大 约 有53%的同源性。由于其 N端 第 二位由Gly 代 替 了 GLP-1中 Ala ，不被DPP-Ⅳ降解，而 具有较长的半衰期和较 强 的生物活性。它 具有与 GLP-1相 似的生理功 能 。人们 通 过 对Ex endin-4进行改 造 以 获 得 活性与 有效 作用时 间 长的Ex endin-4类似物。Ex endin-4的化学 合成品 命 名 为Ex enatide（商 品 名 By etta），由Amy lin和Lilly 公 司 于1995年 开 始 联 合研发，2005年 4月 获 得FDA的批 准 上市。随 后于2007年 获 欧 洲 多 国 批 准 上市，2009年 8月 ，中 国 获 批 上市。研究 显示，Ex enatide能 降低2型糖尿病患 者糖化血红 蛋 （HbA1c）水平 和餐 后血糖，并能 减 轻 体质量 。该药平 均半衰期只 有2.4小时 ，每 天需 注 射 2次 ，有些 病人还 会 出 现 恶 心 呕 吐 甚 至 急 性胰腺 炎 等 不良 反 应 。2008 年 Lily 公 司 和Amy lin 公 司 开 始 了 Ex enatide一周...