EMEA 人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》原文：European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities. CPMP/SWP/5199/02。EMEA/CHMP/QWP/251344/2024。London, 28 June 2024摘要遗传毒性杂质的毒理学评估和原料药中此类杂质的可接受限度确定是一个难题，现有 ICHQ3X 指南中未充分说明。常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而数据库是决定可接受限度评估所用方法的主要因素。当运用已建立的风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采纳毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。对大部分药物，遗传毒性杂质摄入量为 1.5µg/天的 TTC 值时，认为相关的风险可接受(终身癌症风险<1/100000)。根据该阈值，原料药中遗传毒性允许水平可根据估计每日剂量计算得到。短期给药等特定情况下可能有理由提高限度。1.介绍在原料药（Q3A，新原料药中的杂质）和药物制剂（Q3B，新药物制剂中的杂质）的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念，将限度确定定义为获得和评价特定水平下单个杂质或特定杂质谱的生物学安全性资料。对于有潜在遗传毒性的杂质，确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题，尚未被现有专门指导原则涵盖。2. 适用范围本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实践方法。该指导原则也适用于已有原料药的新申请，假如其合成路线、过程控制和杂质讨论尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质（与 EU 目前批准的相同原料药相比）。该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的变更申请。不过，除非有特别原因，本指导原则不适用于已批准药品。本文中，将化合物(杂质)归类为遗传毒性物质，一般指在主要着重于检测有直接损伤DNA 潜力的 DNA 反应物质的既定体外或体内遗传毒性试验中有阳性结果。单个体外结果可在充分的后续试验中评估体内相关性。缺乏此类信息的体外遗传毒性物质通常被认为是可能的体内致突变物和致癌物。3. 法律基础阅读本指导原则应结合指令 2001/83/EC(修订)和所有相关 CHMP 指南文件，尤其着重于：杂质检测指导原则：新原料药中的杂质。[Impurities Testing Guideline: Impurities in New Drug Substances (CPMP/ICH/2737/99, ICHQ3A(R))]新药物制剂中的杂质指南。[Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99, ...
